2024年诺和诺德公司分析：从管线变动趋势看MNC未来研发策略，强化降糖减重全球领先地位，内生+外延布局新兴治疗领域

诺和诺德2024Q1新药管线总览

诺和诺德的业务定位相对集中，其产品主要涉及糖尿病、肥胖、罕见病（包括血液病和生长障碍）以及其他慢性疾病（如动脉 粥样硬化心血管疾病、心衰、非酒精性脂肪肝和阿尔兹海默症）四大治疗领域。根据2024Q1季报，诺和诺德在研管线聚焦于 GLP-1产品，研发方向主要集中在新型药剂开发和适应症扩展。截至2024Q1，诺和诺德的管线项目有70项，其中糖尿病领域 26项（占比37%），罕见病领域16项（占比23%），心血管和新兴治疗领域16项（占比23%），肥胖症领域12项（占比17%) 。

与2022年报所披露管线相比，2024Q1公司新增在研管线16项，主要聚焦肥胖症与慢性病领域。新管线布局主要包括 ANGPTL3、MR、MARC1、LXR-α、PKR等靶点。 2023-2024Q1诺和诺德共获批新药6种，现有慢性病管线中疑似消失2项（NN6020、NN6021），现有糖尿病管线疑似消失2项 （NN9389、NN9917）。

罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

诺和诺德2023-2024Q1罕见病领域获批上市管线三项，分别为Nedosiran（NN7022，用于治疗高草酸尿症）、Concizumab （NN7415，用于治疗B型血友病），Somapacitan（NN8640，用于因内源性生长激素分泌不足而导致生长障碍的2.5岁及以上 儿童患者），覆盖TFPI、GH、LDHA药物靶点，进一步丰富了罕见病的治疗手段；2024Q1暂无上市药品。2023年诺和诺德罕 见病领域新增在研管线1项（NN7536），主要基于PKR靶点治疗镰状细胞贫血症，目前处于II/III期临床阶段；2024年新增在研 药物1项（NN7537），主要基于PKR靶点治疗骨髓增生异常综合症，目前处于II/III期临床阶段。

诺和诺德在罕见病领域由点到面有选择地扩展适应症布局，从血友病到罕见血液病、从生长障碍到罕见内分泌疾病逐步拓展， 内生（所有诺和诺德技术平台，如单抗、肽、siRNA、小分子、基因编辑等）+外延（如2seventy bioTM、Forma Therapeutics） 并举以加速产品线建设，进一步提升新品商业竞争力及区域间上市速度。公司的RareD战略专注于三大罕见病领域：罕见出血 性疾病（如血友病、格兰兹曼血小板减少症等，其中血友病2023年全球市场规模高达130亿美元）、血红蛋白疾病（如镰状细 胞病、地中海贫血，2023年该疾病领域全球市场规模约为20亿美元）、生长障碍（2022年长效生长激素产品上市前全球市场 规模约为22亿美元）。

内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

诺和诺德不断深化降糖减重领域全球领导地位，进一步提高糖尿病治疗的创新标准，并着力开发领先的减重治疗解决方案组合。2023 年以来诺和诺德降糖减重领域新上市适应症1项（NN9932），主要围绕GLP-1R靶点用于治疗II型糖尿病；新增降糖减重在研管线8项， 主要围绕GLP-1R单靶点和包括GLP-1R在内的双靶点作用机制，其中两项在研管线项目（NN9389、NN9917）从管线中消失。

降糖领域：诺和诺德产品组合覆盖口服抗糖药物、注射型GLP-1、胰岛素等所有治疗方式，并将糖尿病创新疗法拓展至心脏代谢和肾 脏领域。在研管线持续推进，通过进一步提升创新标准以解决糖尿病护理中尚未满足的需求。减重领域：诺和诺德WegovyⓇ在美国的 推出打开了肥胖症市场，公司着力打造差异化的产品组合，关注重点从单纯的减重扩展到改善超重/肥胖患者的健康状况。

口服司美格鲁肽为患者提供更便捷的用药方式，减重疗效优异。PIONEER-4、10结果表明，口服司美格鲁肽（14mg）较利拉 鲁肽、度拉糖肽（0.75mg）降糖效果更为优异；不良反应与皮下注射GLP-1RA相似。肩对肩比较司美格鲁肽的SUSTAIN系列 研究与口服司美格鲁肽PIONEER系列研究，在T2DM患者中二者降糖效果可比。

口服小分子GLP-1RA较多肽类药物用药更为便捷。1）口服药物生物利用度高，对于糖尿病、肥胖等慢性病患者而言，口服给 药方式能够大大提高依从性；2）小分子药物生产成本远低于生物药，生产工艺相对成熟；3）小分子GLP-1需要在安全性方面 做得更好。多肽通常起源于内源性物质，整体安全性相对可控。从全球研发来看，小分子长期临床疗效仍待考察。

诺和诺德的创新分子CagriSema是一款复方制剂，包含2.4mg长效胰淀素受体类似物（ Amylin receptors, AMYR） Cagrilintide和2.4mg长效GLP-1RA司美格鲁肽，每周一次皮下给药。Cagrilintide是一种长效胰淀素类似物，对天然胰淀素和降 钙素受体都有激动作用。2023ADA大会公布CagriSema一项II期临床试验数据，在BMI≥27kg/m2且患有2型糖尿病患者中，与司 美格鲁肽或Cagrilintide单药治疗相比，CagriSema可显著减轻患者体重，32周治疗后较基线平均减重：CagriSema 15.6% vs 司 美格鲁肽 8.1% vs Cagrilintide 5.1% ，超过一半的患者治疗时减重≥15%；HbA1c平均下降：CagriSema 2.18% vs 司美格鲁肽 1.79% vs Cagrilintide 0.93%。肩对肩比较，CagriSema 32周减重效果与SURMOUNT-2研究中15mg替尔泊肽治疗72周数据接 近（15.7%）。

CagriSema已启动3项全球III期临床试验，主要针对超重/肥胖适应症。2022年11月CagriSema启动用于超重/肥胖适应症的全球 III期临床试验（REDEFINE1），2023年启动一项用于伴有超重/肥胖的2型糖尿病适应症的全球III期研究（REDEFINE2）、一 项用于伴有心血管疾病的肥胖人群的全球III期研究（REDEFINE3）。

慢病领域：内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

诺和诺德2023年至今新增慢病领域管线6项，覆盖MR、ANGPTL3、VAP-1、NLRP3等靶点，主要治疗心血管疾病、MASH、 帕金森病等适应症，用于治疗冠心病的NN9003靶点暂无披露；其中两项在研管线项目（NN6020、NN6021）从管线消失。

全球GLP-1类似物研发适应症从2型糖尿病及肥胖，逐步拓展至非酒精性脂肪肝、儿童及成人II型糖尿病、帕金森病及改善糖尿 病并发症等诸多领域。诺和诺德财报演示材料显示，除糖尿病、肥胖适应症外，司美格鲁肽在心血管疾病、MASH、CKD、阿 尔兹海默症、心衰等领域均有适应症布局，且涉及多种作用机制和开发平台，均为潜在空间巨大的临床领域。

MASH药物的研发主要针对三种不同致病过程：脂肪变性、炎症和纤维化。从致病源种延伸出四种不同的治疗路径：1）针对代 谢靶点，改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的酶；2）针对炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞募集或阻断验证信号传 导；3）靶向肝-肠轴，调节胆汁酸肠肝循环和信号传导；4）直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积。

司美格鲁肽：单药与联用全面推进，可显著改善MASH组织学症状。2020年诺和诺德公布了司美格鲁肽治疗MASH的II期数据 ，总计320名MASH患者被分为4组，分别接受不同剂量的司美格鲁肽皮下注射和安慰剂的治疗。结果表明所有剂量司美格鲁肽 治疗与安慰剂相比都显著改善消除MASH症状的患者比例，其中，接受最高剂量司美格鲁肽治疗组患者中，58.9%患者NASH症 状得到消除，安慰剂组这一数值为17.2%。司美格鲁肽除了单药疗法外，还在探索与恩格列净（SGLT2）的联用疗法（III）， 及与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat和法尼醇X受体（FXR）激动剂cilofexor的联用疗法（II）。

VAP-1 (vascular adhesion protein-1，血管粘附蛋白1) 是一种类型II跨膜糖蛋白，具有粘附分子和胺氧化酶的双重功能，成为治疗炎 症性疾病和癌症的重要靶点。在炎症中，VAP-1通过介导白细胞与内皮细胞的粘附和迁移，以及其胺氧化酶生成的活性氧分子，促进 白细胞的趋化和活化，从而增强炎症反应。在癌症中，VAP-1在肿瘤及其周围血管内皮细胞中高度表达，生成的活性氧和醛类化合物 刺激肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。抑制VAP-1的功能，包括使用小分子抑制剂和单克隆抗体，能够减少炎症反应和抑 制肿瘤进展，因此VAP-1成为一个具有广泛应用前景的治疗靶点。VAP-1靶点全球在研管线多集中于临床前或I/II期临床，诺和诺德的 VAP-1抑制剂NN6561处于I期临床阶段。

NLRP3 (NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 3, NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3）是炎性小体（inflammasome） 受体家族蛋白之一，炎性小体是一种多蛋白复合体，负责调控先天性免疫系统，并参与细胞内侦查危险信号并引发炎症反应的过程。 NLRP3能够激发炎性小体形成，其激活需要两步：1）病原体或损伤信号通过TLR或NOD受体激活NF-κB，增加NLRP3和前体炎症 因子表达；2）危险信号（如ATP）促使NLRP3形成复合物，激活caspase-1，切割前体IL-1β和IL-18，释放活性炎症因子。因此抑制 NLRP3可能可以避免炎性小体形成，进而抑制IL-1β、IL-18的生产。NLRP3炎性小体异常的活化与系统性疾病相关，包含许多纤维 化、皮肤与风湿病，其亦与多种神经障碍疾病有关，例如阿尔茨海默病、帕金森病与多发性硬化。 

Ventus Therapeutics的研发管线针对先天免疫系统的炎性小体和DNA感知通路。2022年9月，Ventus Therapeutics宣布与诺和诺德 达成全球独家授权协议。诺和诺德将支付Ventus达7000万美元预付款并提供在研究与开发上的资金，Ventus具资格根据临床、监管 与商业里程碑进展，获得额外高达6.33亿美元款项；诺和诺德则将会获得开发Ventus先导项目靶向NLRP3外周限制性小分子抑制剂 的独家权利，开发用以治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性肾脏与其他心脏代谢疾病。Ventus仍保有开发NLRP3抑制剂用以 治疗特定系统性疾病的权利，包含特定的炎症与呼吸疾病，亦持有具脑渗透能力的NLRP3抑制剂项目的全球开发权。

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