2024年诺诚健华研究报告：肿瘤产品适应症稳步拓展，自免开启第二成长曲线

一、诺诚健华：专注肿瘤自免的小分子创新药企

诺诚健华成立于 2015 年，是一家专注于开发治疗肿瘤及自身免疫性疾病药物的创新药 企。公司首款创新药 BTK 抑制剂奥布替尼已在中国和新加坡获批上市，并纳入中国国家 医保目录；引进自 Incyte 的 CD19 单抗坦昔妥单抗在香港获批上市，并在博鳌和大湾区 获批使用。 2023 年，公司营收达 7.4 亿人民币，同 120 比上涨 18.1%；净利润亏损同比收窄 27.8%， 减少至 6.5 亿人民币。2024 年一季度营收 1.66 亿元，毛利水平持续提高，1-3 月毛利率 为 85.4%，同比提高 8.1%。公司现金充足，截至 2024 年 3 月 31 日，持有货币资金约 82 亿人民币。

二、血液瘤：适应症全面布局

诺诚健华在血液瘤领域布局 6 款产品，覆盖骨髓瘤、白血病及非霍奇金淋巴瘤各个细分 适应症，其中奥布替尼治疗 r/r CLL/SLL、r/r MCL 和 r/r MZL 三个适应症已获得批准。 2024 年，诺诚健华会在中国内地就两个适应症申请 NDA，分别是奥布替尼单药一线治疗 CLL/SLL 以及坦昔妥单抗联合来那度胺治疗 r/r DLBCL；在海外，公司计划今年向 FDA 递交奥布替尼治疗 r/r MCL 的上市申请。

（一）奥布替尼：新适应症拓展，销售稳步放量

布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是一种高度保守的非受体型酪氨酸 激酶，属于 TEC 受体家族，其位于 B 淋巴细胞受体（BCR）下游，可通过介导多条信号 通路活化从而调控 B 细胞的发育和成熟。 B 细胞在分化和活化的不同阶段发生恶性增殖会导致多种类型的 B 细胞淋巴瘤，如急性 淋巴细胞白血病（ALL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等。BTK 活 化可通过级联磷酸化信号传导促进 B 细胞的增殖、分化和迁移，在 B 细胞淋巴瘤中发挥 关键致病作用。抑制 BTK 活性可阻断 BCR 下游信号通路活化，造成 B 细胞黏附和迁移 受阻，最终导致 B 细胞淋巴瘤的缩小或消失。因此，BTK 成为了治疗 B 细胞淋巴瘤的有 效靶点。 目前全球共有 6 款 BTK 抑制剂获批上市，2023 年合计销售额达 127 亿美元。

国内已上市的 BTK 抑制剂为伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼，其中诺诚健华 的奥布替尼是国内第三款获批的 BTK 抑制剂，也是唯一一款在国内获批治疗 r/r MZL 的 BTK 抑制剂。

作为第二代不可逆共价结合的 BTKi，奥布替尼在第一代 BTKi 基础上进行了结构优化， 使其与 BTK 活性中心更匹配，可以提高 BTK 的激酶抑制性和选择性。根据 KINOMEscan 平台的测定，1 µmol/L 奥布替尼在 456 种激酶的选择性检测中，仅对 BTK 的抑制作用超 过 90%，而极少与其他激酶靶点结合。因此，奥布替尼脱靶毒性相较其他 BTKi 更低，具 有更好的疗效和安全性。

1、奥布替尼治疗 MZL：国内独家适应症，有望显著推动销售增长

边缘区淋巴瘤（MZL）是一组 B 细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，包括黏膜淋巴 组织结外、结内和脾三种亚型。MZL 是第二常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）， 约占 NHL 的 7-10%。根据中国 NHL 发病率和 MZL 占比，估算 MZL 发病率为 0.4/10 万 人，好发于老年人。 MZL 的原发部位较多、分型复杂，其诊断、治疗和预后具有高度异质性，因此缺乏规范 有效的治疗方案，此外，MZL 前瞻性研究较少，治疗手段有限。奥布替尼于 2023 年 4 月 获批用于 MZL 适应症。目前，奥布替尼、伊布替尼以及泽布替尼均已被 CSCO《淋巴瘤 诊疗指南（2023）》列为 MZL 二线治疗的 II 推荐方案。 在一项奥布替尼治疗经治 r/r MZL 的多中心、开放标签 II 期研究中，90 名患者每天 1 次 接受 150 mg 奥布替尼治疗。试验中的大部分患者处于疾病晚期，其中 IV 期占比 75.6%。 在 24.3 个月中位随访期间，独立审查委员会（IRC）评估的 ORR 为 58.9%，92.2%的患 者观察到肿瘤缩小。中位 DoR 为 34.3 个月，中位 PFS 尚未达到，12 个月的 PFS 率和 OS 率分别为 82.8%和 91.0%。 奥布替尼整体耐受性良好。常见的全等级 TRAEs 包括贫血（27.9%）、中性粒细胞计数减少（23.4%）、白细胞计数减少（18.0%）、血小板计数减少（17.1%）、血尿（16.2%）、皮 疹（14.4%）和上呼吸道感染（10.8%）。34 名患者（30.6%）出现了≥3 级 TRAE，18 名 患者（16.2%）出现了严重 TRAE，其中肺炎（5.4%）最为常见，7 名患者（6.3%）因 TRAE 停药。

2、奥布替尼治疗 MCL：即将向 FDA 提交上市申请，有望打开海外市场

套细胞淋巴瘤（MCL）是由淋巴结滤泡套区 B 淋巴细胞恶性转化引起，大多数患者在确 诊时处于晚期。尽管一线免疫疗法的反应率较高，多数患者仍会复发并需要后续治疗。 截至目前，r/r MCL 尚无标准疗法。FDA 批准的疗法仍然有限，有 CR 率低、缓解时间 短、老年患者的安全性和耐受性较差等问题。 2023 年 5 月，《Blood》子刊发表了奥布替尼治疗 r/r MCL 患者的临床研究结果。研究合 计 106 名患者入组，截至 2023 年 6 月，中位随访时间 47 个月。当以传统的 CT 方法测 量时，经研究者评估的 ORR 为 83%，其中 CR 为 35.8%，CRu 为 3.8%，PR 为 43.4%。 患者实现快速应答。中位 DOR 与 PFS 分为别 25.79 个月和 24.94 个月，中位 OS 为 56.21 个月。 在美国，针对 r/r MCL 的全球注册性 II 期临床试验的患者招募已于 2023 年上半年完成， 公司预计将于 2024 年下半年提交 NDA。此外，针对一线 MCL 患者，公司将启动一项随 机、双盲、多中心的全球 III 期临床试验，试验方案以奥布替尼联合利妥昔单抗及苯达莫 司汀头对头对比苯达莫司汀单药。

3、奥布替尼治疗 CLL/SLL：一线适应症今年报产，进一步扩充市场空间

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是最常见的白血病类型之一，是 B 淋巴细胞的一种惰性恶性肿瘤。全球每年有 19.1 万新确诊的 CLL 病例。 奥布替尼单药二线治疗成人 r/r CLL/SLL 的适应症已经获批并进入医保。此适应症的获批 是基于一项单臂、多中心、开放标签的 II 期研究（NCT03493217）。80 名符合条件的中 国患者接受了每天一次 150 mg 奥布替尼单药治疗。最终 ORR 达到 92.5%，其中 CR 为 21.3%，PR 为 60.0%，PR 伴淋巴细胞增多为 11.3%。在中位随访时间为 32.3 个月时，受 试者 30 个月的 PFS 率和 OS 率分别为 70.9%和 81.3%。 BTK 抑制剂一线治疗 CLL/SLL 能够使患者获得长期生存获益，老年患者预期寿命已接 近正常人。一线患者用药时间长达 8-9 年，市场潜力巨大。在国内，泽布替尼及伊布替尼 已获批一线适应症，奥布替尼将于 2024 年下半年递交 NDA。此前，泽布替尼在 III 期临 床 SEQUOIA 中头对头对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗，实现 mPFS 的显著延长（HR 0.42），治疗组和对照组 24 个月 PFS 率达 85.5% vs 69.5%，24 个月 OS 率达 94.3% vs 94.6%，ORR 为 94.8% vs 85.3%。伊布替尼在 III 期 RESONATE-2 研究中，与苯丁酸氮芥 头对头对比一线治疗 CLL/SLL 患者获益显著。ORR 分别为 86% vs 35%，经过长达 10 年 的随访，患者中位 PFS 分别为 8.9 年和 1.3 年（HR 0.16），伊布替尼组尚未达到中位 OS， 第 9 年时的 OS 率为 68%。在伊布替尼持续治疗下，老年 CLL 患者总体生存率已接近同 龄正常人群。

（二）坦昔妥单抗：国内首款血液瘤 CD19 单抗，已申报上市

坦昔妥单抗（Tafasitamab）是一款靶向 CD19 的人源化单克隆抗体，包含 Xencor 公司独 有的 XmAb®工程化 Fc 结构域，因此显著强化了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），通过细胞凋亡和免疫效应机制介导 B 细胞肿瘤的裂解。

坦昔妥单抗联合来那度胺（TAFA+LEN）用于治疗不符合自体干细胞移植条件的 r/r DLBCL 已分别于 2020 年 7 月与 2021 年 8 月获得 FDA 及 EMA 批准上市。2021 至 2023 年，坦昔妥单抗全球销售额分别为 490 万美元、1970 万美元以及 3710 万美元。 2021 年 8 月，诺诚健华以 3500 万美元首付款、最高 8250 万美元里程碑付款与 Incyte 达 成合作，获得坦昔妥单抗在大中华区的血液瘤和实体瘤开发和独家商业化权利。 坦昔妥单抗联合来那度胺方案在美国的获批是基于一项名为 L-MIND（NCT02399085） 的 II 期临床试验的数据。该试验纳入 80 名患者，全部患者既往接受过≥1 种但不超过 3 种疗法，其中需要包括≥1 种抗 CD20 疗法（如利妥昔单抗）。结果显示，TAFA+LEN 方 案的 ORR 达到 57.5%，DOR 为 3.7 年。在中位随访 33.9 个月后，中位 PFS 为 11.6 个月； 在中位随访 42.7 个月后，中位 OS 为 33.5 个月。在除 CD19 CAR-T 之外的靶向疗法中，TAFA+LEN 疗效突出。

坦昔妥单抗联合来那度胺已在香港获批治疗符合条件的 DLBCL 患者。得益于博鳌乐城 国际医疗旅游先行区和粤港澳大湾区的政策，坦昔妥单抗联合来那度胺已分别在瑞金海 南医院和广东祈福医院开出处方。 2024 年 6 月 20 日，中国国家药品监督管理局已受理坦昔妥单抗联合来那度胺治疗不适 合自体干细胞移植条件的 r/r DLBCL 的上市申请，并纳入优先审评,目前已启动 III 期确 证性试验。

（三）ICP-248：安全性更优的 BCL-2 抑制剂，联用奥布替尼潜力巨大

ICP-248 是一款新型口服高选择性 BCL2 抑制剂，BCL2 是细胞凋亡通路的重要调控蛋白， 其表达异常与多种恶性血液肿瘤的发生发展相关。BCL-2 抑制剂通过激活导致癌细胞快 速凋亡的内源性线粒体凋亡途径而显示出抗肿瘤作用。

ICP-248 具有更高的代谢稳定性和更少的药物与药物相互作用（DDI），与奥布替尼联用 将可能克服现有 BCL-2 抑制剂的耐药性，有望用于治疗 CLL/SLL 和其他 NHL。

ICP-248 在中国大陆地区的 I 期临床试验正在进行，这是一项开发性、多中心的 I 期剂量 爬坡和剂量拓展试验，旨在评估 ICP-248 在中国 r/r B 细胞恶性肿瘤（主要包括 r/r CLL/SLL 及 r/r MCL 与其他 NHL）中的安全性及初步有效性。初步结果显示，ICP-248 具有优于 其他 BCL-2 抑制剂的良好安全性，以及相对低剂量高暴露量下良好的 PK 数据。截至目 前，已完成对 17 例患者的给药，在 6 例 100 mg QD RP2D 剂量下给药的可评估患者中， 3 例达到 CR 且其中 2 例实现微小残留病灶阴性（uMRD），ORR 达到 100%。

ICP-248 与奥布替尼联用一线治疗 CLL/SLL 的临床试验已于 2024 年 3 月在中国获批，并 于 5 月 20 日完成首例患者入组。2024 年 1 月，ICP-248 单药临床 I 期试验获得 FDA 批 准。

（四）CM355：CD3×CD20 双抗皮下剂型疗效积极

双特异性 T 细胞结合器（Bispecific T Cell Engager，BiTE，又名双特异性 T 细胞重定向抗 体）是最常见的双抗设计之一，通常选择一端靶向特定的肿瘤相关抗原，另一端靶向 T 细胞受体（TCR）复合物中的 CD3 链。通过同时靶向这两个靶点能够诱导靶向 T 细胞介 导的识别肿瘤细胞杀伤作用。 CD20 是血液瘤治疗中的热门靶点，在多种 B 细胞淋巴瘤中表达。多款 CD3×CD20 双抗 已被开发用于靶向治疗 B 细胞淋巴瘤。

ICP-B02 是诺诚健华与康诺亚共同开发的一款用于治疗 B 细胞 NHL 的 CD20×CD3 双特 异性抗体，处于临床 I/II 期阶段。截至 2024 年 3 月 28 日，ICP-B02 静脉输注（IV）制剂 的爬坡已经完成，皮下（SC）制剂正在进行患者评估。IV 制剂与 SC 制剂的初步数据均 显示 ICP-B02 对于 FL 患者与 DLBCL 患者具有良好的疗效。不论给药方式，所有接受 6 mg 及以上剂量治疗的 13 例患者均实现应答，ORR 达到 100%。在 SC 制剂组中的 9 例可 评估患者中，CRR 达到 77.8%（7/9），其中 2 例 DLBCL 患者达到 CR。试验中的多数应 答患者仍在持续接受治疗并持续应答。

ICP-B02 皮下注射展现出良好的线性 PK，因此公司选择了皮下注射剂型进行进一步开发。 基于 ICP-B02 单药的积极数据，诺诚健华计划在 NHL 患者的前线治疗中进行 ICP-B02 联 合其他免疫化疗的剂量扩展研究，IND 申请已于 2024 年 3 月提交。

（五）ICP-490：新一代分子胶，临床前展现抗肿瘤活性

泛素-蛋白酶体系统（UPS），即泛素介导的蛋白降解系统，是细胞调节蛋白质水平的主要 途径，参与细胞内 80%以上受损或不再需要的蛋白质的降解。泛素分子能在一系列酶的 作用下选出靶蛋白分子并对其进行特异性修饰，最后指导靶蛋白在蛋白酶处被降解成为 短肽或氨基酸。E3 泛素连接酶能在靶蛋白上形成聚泛素链，是 UPS 系统识别被降解蛋白 的关键。 分子胶通常是小分子，通过改变靶蛋白或 E3 泛素连接酶的构象，促使它们相互作用，形 成复合物，并最终达到抑制靶蛋白活性或直接将其降解的目的。 ICP-490 是创新的下一代口服 CRBN E3 连接酶调节剂，是一种免疫调节剂（IMiD），通 过与CRL4CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合，诱导IKZF1（Ikaros） 和 KZF3（Aiolos）等转录因子的泛素化降解。 在体内药效研究中，ICP-490 在 MM 和 DLBCL 异种移植模型中展现出良好的抗肿瘤作 用。ICP-490 在体外和体内药效研究中克服了对前几代 CRBN 调节剂的获得性耐药。此 外，ICP-490 通过增强 ADCC 活性，在临床前研究中与 CD38 抗体 daratumumab 展现出 了协同作用，为临床联合治疗提供了科学依据。

截至 2024 年 3 月 28 日，在中国进行的针对 MM 患者的 I 期剂量递增试验中，ICP-490 在 一名 MR 患者中观察到初步有效性，此外，PD 分析显示了患者生物标志物 Aiolos（IKZF3） 与 Ikaro（IKZF1）的深度降解。安全性方面，ICP-490 整体安全耐受性良好，安全性数据 支持更高的剂量爬坡。2023 年 9 月，ICP-490 联合地塞米松的临床试验 IND 获得 CDE 批 准。

三、自身免疫疾病：开启第二成长曲线

自身免疫疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而导致自身机体损 伤的一类疾病的总称。全球自身免疫性疾病的患病率约 5-8%，是继癌症和心血管疾病外 第三大慢性病。根据美国自身免疫相关疾病协会（AARDA）统计，目前已发现 100 多种 自免疾病，涉及多个领域，典型疾病包括皮肤科领域的银屑病、特应性皮炎、白癜风等， 风湿类的系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等，以及神经领域的重症肌无力、 多发性硬化等。 自免疾病患者人群庞大，全球自免患病人数预计达到 5 亿以上，中国自免发病人数约 8000 万人。在当前药物市场中，自免市场是仅次于肿瘤及感染市场的第三大市场。根据弗若 斯特沙利文数据，2022 年全球自免药物市场规模约 1323 亿美元。2023 年，全球药品销 售额 TOP10 中，3 款为自免类药物，合计销售额达 484 亿美元，包括赛诺菲/再生元的 Dupixent，艾伯维的 Humira，强生的 Stelara。 随着 1998 年首款 TNF-α 抑制剂英夫利西单抗上市，自免治疗开启了以大分子生物制剂 为主的时代，成熟靶点包括 TNF-α、多种白介素（IL）细胞因子。近年来，靶向小分子逐 渐成为自免药物研发的热门方向。

诺诚健华凭借突出的小分子研发能力，在自免领域布局了多款小分子药物。针对 B 细胞 信号通路的 BTK 抑制剂奥布替尼覆盖多发性硬化症（II 期）、系统性红斑狼疮（II 期）、 特发性血小板减少性紫癜（III 期）、视神经脊髓炎（II 期）等；针对 T 细胞通路的 TYK2 抑制剂 ICP-332 及 ICP-488 则覆盖特应性皮炎（II 期）、系统性红斑狼疮（IIb 期）、银屑 病（II 期）等。

（一）奥布替尼：布局多种 B 细胞相关自免疾病

BTK 在适应性和先天免疫系统的细胞中选择性表达，包括 B 细胞、巨噬细胞、肥大细胞 和嗜碱性粒细胞，作为 FcεR、FcγR 和 BCR 信号通路下游调控免疫细胞信号传导。因此 BTK 抑制剂（BTKi）可有望治疗多种 B 细胞相关的自免疾病，包括原发性免疫性血小板 减少症（ITP）、系统性红斑狼疮（SLE）以及多发性硬化（MS）等。

1、二线治疗 ITP 已启动 III 期临床

原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其特征是外周 血血小板计数减少，导致瘀伤和出血的风险增加。中华医学会血液学分会指出，目前国 内尚无基于人口基数的 ITP 流行病学数据，国外报道的成人 ITP 年发病率为每 10 万人约 2-10 人。ITP 现有疗法包括皮质类固醇、血小板生成素受体激动剂、CD20 单抗和脾酪氨 酸激酶抑制剂。只有约 70%的患者对一线治疗有反应，且仍有部分患者缺乏长期耐受性 或持续缓解。因此，对一线疗法应答不足的患者迫切需要创新、安全、有效的疗法。 奥布替尼治疗 ITP 的 II 期临床研究的主要终点是血小板计数至少连续两周达到≥50×109 /L （前 4 周内未使用补救药物）的患者比例，共入组 33 例一线标准治疗耐受或失败的患 者。结果表明，每日服用 1 次 50 mg 奥布替尼起效迅速，40%的患者达到主要终点。在 12 例达到主要终点的患者中，83.3%的患者实现持续应答。22 例既往对糖皮质激素(GC)/ 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗有应答的患者中，75.0%的患者达到主要终点。第 24 周完成的健康调查简表（SF-36）显示，患者的生理健康得分平均提高了 21.2 分，情绪健 康得分平均提高了 10.3 分，因此奥布替尼可以显著提升患者的生活质量。 在对 28 例患者的分析中，奥布替尼显示出剂量依赖的药代动力学特性（PK）。两种剂量 均能几乎完全且持续占有靶点分子 BTK，50 mg 组的药物暴露量更高。给药后 4 小时， 中位占有率超过 99%，并在整个 24 小时给药期间始终保持在 93%以上。 安全性方面，在每天 1 次口服 50 mg 或 30 mg 奥布替尼的两个 ITP 治疗组中，奥布替尼 都展现了良好的安全性，治疗相关不良事件（TRAE）多数为 1 级或 2 级。 奥布替尼二线治疗 ITP 的 III 期临床已启动，并于 2023 年 10 月完成首例患者给药。

2、SLE 临床 II 期展现积极疗效

系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及多个器官的自身免疫性疾病。由于临床表现多样， 首发症状各异，部分患者的诊断—特别是早期诊断—具有一定的难度，大规模的 SLE 流 行病学调查难以开展。根据中国医学科学院研究团队的研究工作显示，每年全球 SLE 发 病率估计值为每 10 万人 5.14（1.4-15.13）例，新诊 SLE 患者估计值为每年 40 万人。在 治疗 SLE 时，对皮质类固醇的过度依赖均会导致长期器官损害，甚至危及患者生命。 奥布替尼是全球首个在 SLE II 期临床试验中显示出疗效的 BTK 抑制剂。一项随机、双 盲、安慰剂对照、剂量探索的 IIa 期临床试验（NCT04305197）旨在评估奥布替尼在轻度 至中度 SLE 患者中的安全性和耐受性。接受标准治疗的患者按 1:1:1:1 的比例随机分组， 连续 12 周每天 1 次口服奥布替尼 50 mg、80 mg、100 mg 或安慰剂。II 期结果表明，奥 布替尼在所有剂量下均具有良好的安全性与耐受性。 疗效上，在接受奥布替尼治疗的可评估患者中观察到剂量依赖性疗效。服用安慰剂及每 天服用 50 mg、80 mg、100 mg 奥布替尼的患者在第 12 周的 SRI-4 应答率分别为 35.7%、 50.0%、61.5%及 64.3%。此外，使用奥布替尼治疗可使免疫标志物指标改善，降低蛋白 尿水平，令免疫球蛋白 G 减少及补体 C3 和 C4 增加。

基于 IIa 期结果，诺诚健华正在中国 40 个临床试验中心为 IIb 期临床试验招募患者，预 计将于 2024 年中旬完成全部患者入组。在这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 IIb 期研究中，中度至重度 SLE 受试者将按 1:1:1 的比例被随机分配，接受每天 1 次口服奥 布替尼 50 mg、75 mg 或安慰剂，持续 48 周。试验主要终点为 SRI-4 应答率，次要终点 包括首次发作时间、类固醇剂量减少、蛋白尿、关节肿痛变化、补体 C3/补体 C4/抗 dsNDA 抗体水平相对于基线的变化等。公司计划进行中期数据分析后与 CDE 沟通下一步临床计 划。

3、MS 临床 II 期已达到 24 周主要终点

多发性硬化（MS）是一种可能导致中枢神经系统——即大脑和脊髓——失能的慢性自身 免疫性疾病。MS 患者的免疫系统会攻击包覆和保护神经纤维的髓鞘层，髓鞘层和下方神 经受损后神经信息传递将会变慢或中断，最终导致大脑无法与身体其他部分进行沟通。 MS 病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。 此前，赛诺菲通过收购获得的 BTK 抑制剂 tolebrutinib 由于多例跟药物相关的肝损伤事 件，被美国 FDA 于 2022 年部分暂停其用于 MS 和重症肌无力的 III 期研究。之后，赛诺 菲在全球范围停止招募 tolebrutinib 用于治疗非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS） 的 HERCULES 试验、治疗原发进展型多发性硬化症（PPMS）的 PERSEUS 试验和治疗 重症肌无力（MG）的 URSA 试验，此前已经入组的 MS 受试者都将按照试验方案继续接 受治疗。 随后，赛诺菲设计了多种方法以降低 DILI 风险，包括定期监测、ALT 即时检测、借助 AI 进行患者分层等，最终获得 FDA 的积极反馈。在 FDA 调整了 HERCULES 和 PERSEUS 的部分临床搁置后，赛诺菲恢复了在美国招募 PPMS 患者。此外，赛诺菲将 PERSEUS 和 HERCULES 试验中达到 6 个月确认的残疾进展终点的美国受试者纳入开放标签阶段，继 续使用 tolebrutinib，而完成双盲治疗期的美国受试者者将可选择在 2024 年开始的开放标 签 LTS 试验中接受 tolebrutinib 治疗。 目前，tolebrutinib 治疗 MS 的四个临床试验中有三个完成了招募，预计治疗 RRMS 的GEMINI 1 及 GEMINI 2 试验以及治疗 nrSPMS 的 HERCULES 试验将于 2024 年中读出数 据，并在 2024 年递交相应适应症的上市申请。而治疗 PPMS 的 PERSEUS 试验将于 2025 年读出数据。上述试验的入组患者均将在试验第 2 和第 3 个月期间每周进行肝脏监测， 以确保安全治疗。

奥布替尼治疗复发缓解型（RR）MS 的全球 II 期试验的 24 周数据与之前报告的 12 周数 据在有效性和安全性方面的趋势均一致，三个治疗组均以剂量依赖的方式（Cmax driven） 达到主要终点。结果显示，在 4 周的治疗后，三个治疗组均显示出 Gd+T1 累计新发病灶 数量受控，疗效持续到 24 周。与安慰剂组（在第 12 周改变为奥布替尼 50 mg QD）相比， 80 mg QD 组 Gd+T1 累计新发病灶数量在第 24 周降幅达 92.3%。

奥布替尼具有良好的选择性、安全性、PK/PD 特性及穿过血脑屏障的能力，能够在外周 系统作用于 B 细胞信号通路、在中枢神经系统作用于小胶质细胞，有望使所有类型的 MS 患者，特别是 SPMS 患者和 PPMS 患者临床获益。且基于奥布替尼在多种自身免疫性疾 病中取得的积极结果，公司致力加快奥布替尼作为 MS 及其他自身免疫性疾病的潜在同 类最佳 BTK 抑制剂的全球开发，目前正在与 FDA 紧密沟通，以解除部分临床搁置。

4、其他适应症积极拓展

视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，患者的 免疫系统侵袭视神经和脊髓，导致视力丧失和瘫痪。中国最新一项基于住院患者的流行 病学研究表明，该疾病的发病高峰年龄为 45-65 岁，发病率为每年 0.445/100,000 人，男 女比例 1：4.71。NMOSD 的病因和发病机制被认为与成熟 B 细胞产生的特异性水通道蛋 白 4 抗体（AQP4 IgG）有关。因此，BTK 抑制剂，尤其像奥布替尼这样的具有血脑屏障穿透能力的 BTK 抑制剂拥有很大的潜力成为治疗 NMOSD 的新疗法。截至 2024 年 3 月 28 日，一项由研究者发起（IIT）的 II 期临床正进行中，而公司计划在取得 IIT 研究的初 步结果时启动公司主导试验。 此外，公司计划进一步探讨对慢性自发性荨麻疹（CSU）的潜在疗效。慢性荨麻疹是一种 自身免疫疾病，由各种因素导致皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎症充血和组织内水肿， 持续六周以上。临床表现为患者不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块，导致瘙 痒，且几乎一半的中重度患者患有疼痛性血管水肿，严重影响患者生活质量。 全球范围内约有 4000 万例慢性荨麻疹患者，美国约有 110 万正在接受治疗的患者，其中 仅有 60 万患者接受标准治疗抗组胺药后疾病能够得到控制，仅有约 8 万人接受生物制剂 治疗，存在未满足的临床需求。诺华新一代 BTK 抑制剂 remibrutinib 已在两项临床 III 期 研究中获得积极数据，使用第二代 H1-抗组胺药仍有症状的 CSU 患者在治疗早期即表现 出显著的症状改善，并持续到第 52 周，将于 2024 年下半年提交上市申请。

（二）ICP-322：潜在 BIC TYK2/JAK1 抑制剂，即将启动 AD 临床 III 期

Janus 激酶（JAK）家族是细胞内酪氨酸激酶，参与调节多种免疫应答相关细胞因子的信 号传导，JAK-STAT 信号通路是 JAK 家族在生物体内介导的最主要通路。 JAK 有 4 种亚型：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2（tyrosine kinase 2）。JAK-STAT 信号通 路机制复杂，JAK 家族成员通常成对工作，可通过不同的配对与不同细胞因子受体结合。 目前已有多款 JAK 抑制剂上市，用于治疗自身免疫性疾病的。第一代 JAK 抑制剂 2011 年获批上市，然而由于选择性差，靶点结合较广，毒副作用大。因此，FDA 对第一代及 后续上市的 JAK 抑制剂给出了“心血管、肿瘤、血栓、感染及死亡风险”的黑框警告。 2019 年 8 月，第二代 JAK 抑制剂乌帕替尼获批。在与度普利尤单抗的头对头试验中，乌 帕替尼的响应速度快、达到较好皮损清除的患者比例更高、对湿疹面积及严重程度改善 更为显著。二代抑制剂在心血管、感染等方面的风险显著降低，乌帕替尼组最常见的不 良反应为痤疮，没有出现严重不良的心脏事件或静脉血栓栓塞事件。即使如此，FDA 仍 对其给出黑框警告。黑框警告并没有限制 JAK 抑制剂类产品实际放量，2023 年全球销售 额已接近百亿美元。

乌帕替尼凭借良好的安全性及优异的疗效，自 2019 年 8 月获批上市以来迅速放量，随着 10 个适应症逐个获批，2023 年全球销售额达到 39.69 亿美元。艾伯维仍在积极拓展乌帕 替尼适用范围，目前在研自免适应症 7 个，其中 6 个已进入 III 期，预计 2027 年销售额 将超过 100 亿美元。

除了靶向 JAK1，靶向 TYK2 同样可以抑制 JAK-STAT 信号通路。TYK2 主要与 JAK1 或 JAK2 形成二聚体，通过与包括 IL-23，IL-12 和 IFN-α/β 在内的细胞因子结合来催化下游 STAT 蛋白的磷酸化和活化，从而在适应性和先天免疫细胞中发挥重要调控作用。此前的 遗传学研究表明，导致 TYK2 激酶活性降低的突变对多种自身免疫和炎症性疾病具有保 护作用，抑制 TYK2 能够通过抑制 IL-23/Th17/Th22 来治疗银屑病。

截至 2024 年 6 月，已有多个涉及 TYK2i 的交易事件。2022 年 12 月 Takeda 以高达 60 亿 美元收购 Nimbus，获得了 TYK2 变构抑制剂 zasocitinib 的权益。2023 年 3 月，Biohaven 从高光制药处获得一款处于临床前的 TYK2/JAK1 双靶点抑制剂的全球开发权，总交易 金额最高可达 9.7 亿美元。

诺诚健华开发了两款 TYK 抑制剂，竞争抑制 TYK2-JH1 的 ICP-332 以及变构抑制 TYK2- JH2 的 ICP-488。根据两款化合物选择性不同，诺诚健华将差异化布局特应性皮炎、银屑 病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、克罗恩病等适应症。 ICP-332 是由诺诚健华自主研发的新型 TYK2-JH1 抑制剂，对 TYK2 具有强效抑制活性， 对 JAK2 的选择性高达约 400 倍，可降低因 JAK2 抑制所致不良反应。

在 2024 年美国皮肤病学会年会（2024 AAD Annual Meeting）上，ICP-332 治疗中重度 AD 的 II 期临床的最新数据以重磅口头报告的形式发布。此次公布数据的 II 期临床研究是一 项为期 4 周的多中心（25 个中心）、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 ICP-332 在 治疗中重度特应性皮炎患者中的安全性和有效性。75 名患者将随机分成三组，每天 1 次 （QD）服用 80 mg、120 mg ICP-332 或安慰剂。试验达到多个有效性终点： ICP-332 80 mg 和 120 mg 两个治疗组的 EASI 评分（湿疹面积和严重程度指数）较基线改 善的百分比变化分别为 78.2%和 72.5%，在统计学上显著优于安慰剂组的 16.7%；两个治 疗组的 EASI 75（EASI 评分较基线改善≥75%）应答率均为 64.0%，较安慰剂组的 8.0% 改善了 56.0%。ICP-332 80 mg 组的 EASI 90 和研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全 清除或基本清除）且较基线改善≥2 分的应答率分别为 44.0%和 36.0%，较安慰剂组的 4.0%和 4.0%具有显著统计学差异。 ICP-332 起效迅速。用药第 2 天两个治疗组的瘙痒 NRS 评分较基线变化就出现了具备统 计学意义的改善，且改善持续至治疗结束。自第 7 天起，两个治疗组的 DLQI 评分相比 安慰剂组显示出具有统计学意义的改善，且持续改善至治疗结束。 ICP-332 安全性和耐受性良好。两个治疗组的总体不良事件发生率、感染及侵染类疾病的 不良事件发生率均与安慰剂组相当。

（三）ICP-488：高选择性 TYK2 变构抑制剂，已启动银屑病 II 期临床

在 JAK 家族的 4 个结构域中，有 2 个相似的结构域：一个活性激酶结构域、一个调节性 的“假激酶”结构域。在活性结构域 JH1，JAK 激酶可与 ATP 结合并磷酸化，从而激活 下游的 JAK-STAT 信号通路传导炎症信号。此前开发的 JAK 抑制剂多采用竞争性抑制 JAK 与 ATP 结合的思路。然而，由于 JAK 家族各成员的催化域 JH1 的结构非常接近， TYK2 和 JAK1/2/3 在 ATP 结合位点结构上高度相似，因此竞争性抑制 TYK2 难以避免对 其他 JAK 激酶的抑制，导致选择性 TYK2 抑制剂的开发难度很大。 变构抑制剂的出现解决了这个问题，通过靶向 TYK2 的“假激酶”调控域 JH2 使其活性 结构域的构象发生变化，从而无法和 ATP 结合，实现在选择性地抑制 TYK2 的同时却不 影响其他 JAK 激酶活性。

截至 2024 年 3 月，诺诚健华已完成 ICP-488 的随机、双盲、安慰剂对照的 I 期临床试验。 该试验旨在评估 ICP-488 在健康受试者和中重度慢性斑块型银屑病患者中的安全性、有 效性、PK 及 PD 特性。研究包括单剂量爬坡、多剂量爬坡及食物影响评估，在健康受试 者和银屑病患者进行安全性和 PK 特性评估，并在银屑病患者中评估有效性。 在健康人群的单剂量以及多剂量递增试验中，ICP-488 PK 呈现线性增加，药物清除半衰 期为 7.2-11.2 小时，6 mg QD 剂量平均稳态下的血药浓度可达到抑制 TYK2 信号通路所 需的 IC50 浓度。ICP-488 与标准高脂肪、高热量膳食随餐服用后，未观察到明显的 PK 数据变化。 在银屑病患者中，ICP-488 展现出了良好的疗效，6 mg QD ICP-488 治疗组（n=12）与安 慰剂组（n=7）的 PASI 较基线评分分别为 38% vs 14%（P=0.087）。安全性方面，试验中 所有治疗出现不良事件及研究药物相关的不良事件均为轻中度，且与安慰剂对照组相当。

ICP-488 治疗银屑病的 II 期临床即将完成患者入组，预计 2024 年底内读出数据。

（四）ICP-923：差异化 IL-17 小分子抑制剂

IL-17（白介素-17）是促炎细胞因子家族，主要由 Th17 细胞产生，拥有从 IL-17A 到 IL17F 六个家族成员，共有 IL-17RA 至 IL-17RD 及 SEF 五个受体。IL-17 能够诱导多种趋 化因子、细胞因子、抗菌肽等释放，参与免疫系统调控。IL-17 在多种疾病中发挥作用， 包括自身免疫疾病、癌症、感染等，是重要的疾病治疗靶点。 目前已有 5 款靶向 IL-17 的药物获批上市，用于银屑病、强直性脊柱炎、多发性硬化等多 种自免疾病的治疗。2023 年，IL-17 药物的总销售额接近 80 亿美元，其中诺华的司库奇 尤单抗销售额达到 49.8 亿美元，礼来的依奇珠单抗销售额达到 27.6 亿美元。 尽管 IL-17 赛道竞争激烈，已上市产品先发优势明显，但围绕该靶点的研发仍然如火如 荼，包括纳米抗体、小分子等差异化在研品种。

IL-17 家族的成员可以通过二硫键配对成为活性同源二聚体细胞因子，IL-17AA 的失调表 达会引起自身免疫性疾病，例如银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎等。此外，IL17 家族中相似的成员，如 IL-17A 和 IL-17F，有可能形成异源二聚体 IL-17AF。 ICP-923是诺诚健华自主研发的IL-17小分子抑制剂，能够同时抑制IL-17AA和IL-17AF， 有望产生更好的疗效。小分子药物具备口服给药的便捷性优势，有望与已上市的注射型 IL-17 生物制剂差异化竞争。 在临床前研究中，每日 2 次口服 ICP-923 在类银屑病棘皮病小鼠模型展现出了优异的疗 效。

四、实体瘤：首款产品有望今年申请上市

诺诚健华布局了五款治疗实体瘤的候选产品。其中，治疗 NTRK 融合阳性肿瘤的 pan-TRK 抑制剂 ICP-723（zurletrectinib）和治疗胆管瘤的 pan-FGFR 抑制剂 ICP-192（gunagratinib） 已进入关键 II 期临床。

ICP-723 是第二代 pan-TRK 抑制剂。TRK 家族由 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白质组 成，分别由神经营养受体酪氨酸激酶基因 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。TRK 在维持 正常神经系统功能中发挥着重要作用。分离 NTRK 基因或 NTRK 基因融合体的异常连接 会导致多种不同肿瘤的发生，其中婴儿纤维肉瘤、唾液腺癌和甲状腺癌的发病率较高。 ICP-723 被计划用于治疗未接受过 TRK 抑制剂治疗，以及对第一代 TRK 抑制剂产生耐 药的携带 NTRK 融合基因的晚期或转移性实体瘤患者。虽然第一代泛 TRK 抑制剂已对 TRK 基因融合的患者产生迅速和持久的缓解反应，但患者会逐渐产生耐药性。临床前数 据显示，ICP-723 能够显著抑制野生型 TRKA/B/C、突变 TRKA 连同耐药突变 G595R 或 G667C 的活性。 ICP-723 已在中国大陆地区启动针对 NTRK 基因融合阳性的晚期实体瘤成人和青少年（12 岁+）患者的 II 期注册性临床试验。公司预计将在近期完成患者入组，并预计 2024 年末 或 2025 年初在中国大陆递交 NDA。截至目前，已在该试验中观察到 80%-90%的 ORR。

ICP-192 是可用于治疗多种实体瘤且具高度选择性的小分子 pan-FGFR 抑制剂。研究显示， FGFR 的突变和异常活化与多种癌症的进展有关，包括胆管癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、 胃癌和尿路上皮癌，占实体瘤约 7.1%。 ICP-192 可高效、选择性及不可逆地抑制 FGFR 活动。临床前数据显示，ICP-192 可克服 第一代可逆 FGFR 抑制剂的获得性耐药。在 ICP-192 治疗胆管癌（CCA）的 IIa 期剂量扩 展研究中，18 名胆管癌患者中的 17 名患者已进行至少一项肿瘤评估。在 5.57 个月中位 随访时间中，ORR 为 52.9%，DCR 为 94.1%，mPFS 为 6.93 个月。没有患者因 TRAE 而 停止治疗或出现与治疗相关的死亡。公司已于 2023 年上半年在中国大陆地区启动注册性 II 期临床试验。 ICP-189 是一种强效口服 SHP2 变构抑制剂。SHP2 是 RAS-MAPK 信号通路上游的关键调节因子，在多种致癌激酶的信号传导中发挥重要作用；SHP2 同时也是 PD-1 信号传导 的关键信号分子，使 SHP2 抑制剂可以与多种靶向疗法和免疫肿瘤疗法联用。在临床前 体内药效研究中，ICP-189 与 EGFR、KRAS、MEK 及 PD-1 抑制剂等联合治疗时，已显 示出初步活性。

诺诚健华正在对 ICP-189 进行 Ia 期剂量递增研究，以评估其在晚期实体瘤患者中的安全 性、耐受性和 PK 特征及初步抗肿瘤活性。截至 2024 年 3 月 28 日，120 mg QD 剂量递 增已完成，未观察到 DLT 与 3 级或以上的 AE；160 mg 剂量组的患者招募正在进行中。 ICP-189 显示出剂量依赖的 PK 特性与较长的半衰期。120 mg 剂量下，ICP-189 针对 MAPK 信号通路下游生物标志物 DUSP6 的 90%抑制浓度（IC90）下实现足够暴露。已在 ICP189 单药治疗中观察到初步疗效，20 mg 剂量组别中的 1 名宫颈癌患者达到 PR 并持续了 14 个治疗周期。 ICP-189 Ib 期临床试验将探索多种联用疗法。2023 年 7 月，诺诚健华与 ArriVent 共同宣 布开展临床合作，以评估 ICP-189 与 ArriVent 的高脑渗透性、广泛活性突变选择性 EGFR 抑制剂伏美替尼的联合用药，目前，ICP-189 联合伏美替尼用于治疗 NSCLC 的 Ib 期临床 试验已于 2024 年 3 月完成首例患者给药。2023 年第一季度末，ICP-189 获得 FDA 的 IND 批准。

编辑：火腿肠