2024年医药行业双抗专题报告：二代IO药物，后PD~1PD~L1时代的重要投资机会

PD-1：重磅药物Keytruda开启一代IO治疗，但依旧存在不足

免疫检查点：以PD-1为代表开启肿瘤免疫治疗（IO）新时代

IC为人体内免疫的“调节器”，可刺激或抑制人体内的免疫反应。免疫检查点可分为两种类型——共刺激检查点分子和共 抑制检查点分子，共刺激检查点分子如CD80可以刺激人体内免疫，而共抑制检查点分子如PD-1则可以抑制人体内的免疫 反应。

IC经典靶点之PD-1，开启肿瘤治疗新时代。PD-1属于免疫受体家族CD28的一员，可调控 T 细胞激活和免疫应答，在诱 导和维持自身的免疫耐受中起关键作用。在人体内，PD-1介导的抑制通路可能被肿瘤细胞利用。肿瘤细胞表达的PD-L1 配体与T细胞表达的PD-1受体结合后可能会抑制T细胞的活化与增殖，从而让肿瘤细胞进一步增值活化并生长。基于此机 制设计的PD-1或者PD-L1抗体可有效和PD-1或者PD-L1蛋白结合从而阻挡这一过程，并恢复T细胞的活力从而杀伤肿瘤。

重磅药物Keytruda可治疗多种患者，但依旧存在不足

使用Keytruda的患者在长期治疗后可能会出耐药问题，涉及多种潜在机制。尽管Keytruda可有效治疗多种肿瘤患者，但 长期使用Keytruda后部分患者会出现耐药问题。根据《Biomedicine & Pharmacotherapy》中的综述指出，PD-1类药 物耐药的机制可能涉及肿瘤抗原缺失、T细胞功能障碍、T细胞耗竭、免疫抑制细胞增加等机制。

部分肿瘤对IO疗法不响应，被称为免疫“冷肿瘤”。尽管IO疗法中诞生的创新药物可治疗多种肿瘤，但对于部分肿瘤如 MSS结直肠癌、急性髓性白血病和卵巢癌等，其患者对IO疗法不敏感（约70%）。根据发表在《Nature》上的综述， “冷肿瘤”的存在可能是因为免疫检查点蛋白低表达或不表达、肿瘤微环境处于免疫排斥状态和抗原递呈缺陷等问题。

多抗类药物有望开启免疫治疗新时代

多抗类肿瘤免疫药物有望突破现有单抗类药物限制。相较于单抗类药物如Keytruda，多抗类药物可结合两个或两个以上 的表位，从而产生或达到更多下游响应。整体看，针对肿瘤免疫治疗的特点，多抗类药物设计具备以下几种思路。

PD-L1/VEGF类多抗：VEGF类抗体在抑制肿瘤血管生成中起到关键因素，而PD-1搭配VEGF类药物是此前多种临床的 探索方案，这一类双抗的研发核心为平衡VEGF的抑制血管生长和缺氧。

多免疫检查点类抗体：这一类多抗的设计目的在于阻断多个IC从而起到恢复T细胞杀伤功能，这一组合诞生如PD1/CTLA-4和PD-1/TIGIT类多抗。

免疫检查点联合免疫激动类多抗：这一类多抗的设计想法在于将免疫检查点和免疫环境增长类分子联合设计成多抗类 药物，如IL2是经典的免疫增强剂，所以设计PD-1/IL2类药物可有望增强肿瘤微环境中效应T细胞的含量并提升肿瘤杀 伤功能。这一类的设计诞生如PD-1/4-1BB、PD-1/IL-2和PD-1/IL15类双抗药物，产品的设计核心是突破激动剂的 毒副作用。

PD-1/VEGF：免疫逃逸抑制+抗血管生成，患者生存获益是核心关键

抗血管生成类药物具备提升免疫抑制剂疗效的潜力

VEGF具备抑制免疫细胞的功能。根据此前发表在Nature上的论文，VEGF可通过多种机制来引起局部肿瘤免疫抑制效果， 如抑制抗原递呈呈递树突细胞的功能、促进调节性T细胞的募集、减少CD8+ T细胞的繁殖和肿瘤浸润和诱导并上调 CD8+T细胞中PD-1的表达。

抑制VEGF/VEGFR可有望提升淋巴细胞浸润并杀伤肿瘤。抗血管生成类药物主要是指针对VEGF（血管内皮生长因子） /VEGFR（血管内皮生长因子受体）的抗体或酪氨酸激酶类药物，如贝伐珠或仑伐替尼。这些药物在作用于VEGF/VEGFR 时，可有效诱导高内皮小静脉的形成，从而促进细胞毒性T细胞浸润肿瘤并杀伤肿瘤。因此，抗VEGF/VEGFR类药物从机 制上看可有望改善肿瘤免疫微环境。

VEGF/VEGFR的抑制反而可能引起肿瘤免疫微环境的恶化。VEGF/VEGFR的抑制具备两面性，从机制上看可能有两个效 应会导致肿瘤免疫微环境的恶化。 肿瘤微环境缺氧：根据Nature发表的文章表明，肿瘤微环境缺氧是抗肿瘤治疗产生耐药性的最常见和最重要的因素之 一。而抗VEGF/VEGFR的药物可能会导致肿瘤中血管生成受到抑制从而产生缺氧环境，并导致肿瘤治疗耐药。 降低抗体类药物的分布：在小鼠模型中，当VEGF抗体贝伐珠联用其他抗体（ICI、曲妥珠、西妥昔单抗）时都会减少 抗体类药物在小数肿瘤中的分布。在小鼠卵巢癌、乳腺癌、食管癌和结直肠癌的模型研究中，发现联用贝伐珠后会导 致抗体类药物在肿瘤环境中减少约40%，这可能或导致抗体类药物的疗效受到影响。

肿瘤血管的重塑效果的程度可能是临床获益的核心因素

VEGF/VEGFR对免疫作用的两面性可能会影响多数临床试验效果。从正向影响上看，肿瘤的生长需要大量的氧气以及新 生血管带来的营养物质，所以抑制VEGF可以减少肿瘤内新生血管的生成并让肿瘤内血管正常化，从而控制肿瘤的生长。 但从反方便看，抑制VEGF可能导致肿瘤内的血管减少并产生缺氧的肿瘤微环境，而缺氧是肿瘤对药物产生耐药的重要且 核心机制之一。

肿瘤血管“正常化”是潜在核心关键。根据Nature发表的文献来看，在多种动物模型中发现在使用抗血管生成药物后， 肿瘤内血管会存在一段“正常化”的时间（增加血液灌注和减少血管渗漏），在血管正常化的时间内可以改善肿瘤缺氧的 微环境以及提升CD8+ T细胞的浸润程度。

降低VEGF类药物的剂量可有望改善缺氧性问题。在现有肿瘤临床试验中，两种药物联用时往往会采用两款药物的此 前推荐最大耐受剂量进行联用，然而在多项临床前研究中表明，长期使用抗血管声场药物的推荐剂量会导致出现肿瘤 微环境缺氧。同时在小鼠乳腺癌模型中，相较于高剂量策略，采用低剂量的VEGF类药物可有望达到更好的肿瘤血管分 布以及肿瘤控制效果。同时在小鼠肝癌模型中，低剂量的VEGF类药物与ICI类药物联用时也有望提升肿瘤免疫疗效。 因此，降低VEGF类药物的标准剂量可能是联用PD-1类药物时的一个潜在策略。

VEGF类药物与PD-1类药物同时给药有望达到最佳效果。VEGF类药物与PD-1类药物联用中，两种药物同时给药可能 会潜在达到更佳效果。在BMC Systems Biology上的文章显示，在数学模型模拟下，PD-1类药物与VEGF类药物同时 给药将有望达到最佳效果。

PD-1/细胞因子类：免疫逃逸抑制+免疫激动，毒性控制是核心因素

胞因子等机制可促进淋巴细胞激活，有效杀伤肿瘤

细胞因子类药物是首个得到美国FDA批准的肿瘤免疫类药物，但存在一定缺陷。1986年获批的IFN-α和1992年获批的IL2类药物均被用于肿瘤治疗，造福众多癌症患者。然后最初的细胞因子类激动剂药物存在一定缺陷：  半衰期短：细胞因子类激动剂药物为小分子量蛋白质，在体内半衰期短。 毒性强：细胞因子类药物在注射后存在激活全身免疫细胞的现象，从而导致患者出现IO相关的副作用，因此临床中治 疗窗较窄，剂量较低。

IL2具备多重机制，可驱动活化的T细胞生长

IL2在低浓度情况下倾向于激活Treg细胞，起到免疫调节作用。在低浓度情况下，因为Treg细胞更多表达IL-2Rαβγ，所以 IL2更容易和Treg细胞激活并刺激Treg细胞增殖活化，起到免疫调节与抑制作用。 IL2在高浓度情况下，IL2会倾向于与效应性T细胞和NK细胞结合，起到免疫激活作用，可有望杀伤肿瘤细胞。在高浓度情 况下，因为Treg细胞已经被结合占据，所以IL2会与效应性T细胞和NK细胞结合（IL-2Rβγ）并起到免疫激活作用。因此， 高剂量的IL2在理论上可以作为肿瘤细胞的杀伤性药物来进行设计，从而为肿瘤患者提供用药选择。

IBI363：创新PD-1/IL-2α-biased双抗，二代IO领军药物

IBI363单药在驱动基因阴性的鳞状非小细胞肺（sqNSCLC）癌患者中展现突出疗效。截止日期时，sqNSCLC患者的中位 随访时间为5.7个月，中位PFS为5.5个月（95% CI, 3.2-6.9），13例PR患者中有11例仍处于缓解状态，预计将有较长 DoR。在9例接受3mg/kg的NSCLC患者中，6例sqNSCLC患者的ORR为100%，3例adNSCLC患者的ORR为33.3%， DCR为100%，sqNSCLC疗效惊艳，adNSCLC患者目前入组患者数较少，预计将进步一步入组评估。

PD-1/TIGIT：单抗组合临床进展遇阻，双抗值得关注

PD-1+TIGIT理论上可组成双免疫逃逸抑制，但临床数据不达预期

PD-1+TIGIT可有望组成双免疫逃逸抑制。PD-1和TIGIT均为免疫逃逸相关重要靶点，理论上二者的组合可以达到双免疫 逃逸。在Immunity上发表的文章表明，PD-1和TIGIT的共同作用相较于PD-1的单独作用，可以更好的恢复CD226的共激 活信号，从而让CD8+T细胞获得更好的免疫活性。

Tiragolumab在多个临床试验中未能达成终点，PD-1单抗+TIGIT单抗不达预期。罗氏的Tiragolumab此前被寄予厚望， 但在关键的NSCLC适应症上，产品未能达到mPFS显著改善的终点，同时在SCLC上也未能达到mOS显著改善的终点。同 时在后线宫颈癌上，产品未能达到mPFS显著改善终点。

PD-L1/41BB：强大的免疫激动效果，肝毒性是重要考虑因素

共刺激分子：4-1BB为肿瘤免疫疗法带来新突破

4-1BB是“免疫加速器”，有望开启肿瘤治疗新篇章。4-1BB（CD137）是一种I型跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体 （TNFR）超家族成员，共有四个功能域（CRD），以单体或二聚体形式表达于活化的T细胞表面。其配体4-1BBL是一种 Ⅱ型跨膜蛋白，通常以同源三聚体复合物的形式表达在树突状细胞、B细胞等抗原呈递细胞表面。4-1BBL以三聚体的形式 通过CRD2和CRD3与三个4-1BB单体分子结合，激活下游信号通路产生共刺激信号诱导CD8+和CD4+T细胞的增殖和活 性，加强免疫功能。受体－配体三聚体的交联和寡聚是受体下游信号激活的前提条件。

报告节选：

编辑：火腿肠