2024年医药生物行业专题报告：索乐匹尼布（Syk）ITP治疗领域新希望

1. Syk抑制剂机制及全球研发格局？

Syk：B细胞受体（BCRs）信号通路中的关键环节

脾酪氨酸激酶（Syk）是一种细胞质非受体蛋白酪氨酸激酶，主要在造血细胞中表达。Syk不仅在免疫受体信号中扮演至关重要的角色，同时还 调节其他不同的生物功能，包括细胞的黏附、增殖、破骨细胞成熟、血小板活化等方面。

Syk被认为是B细胞受体（BCRs）信号通路中的关键环节，Syk在Tyr-518有一个自磷酸化位点，静止条件下Syk保持未磷酸化状态。一旦BCR 被激活，SRC家族激酶将会启动Igα和ß（基于免疫受体酪氨酸的激活基序，ITAM）、跨膜信号蛋白CD79a和CD79b的寡聚化和磷酸化。

Syk治疗潜力：自身免疫病和B细胞恶性肿瘤

Syk在免疫细胞中广泛表达，是B细胞激活信号转导过程中重要的非受体酪氨酸激酶。作为B细胞受体信号转导分子参与多种信号转导途径，其 磷酸化会导致PI3K/Akt、Ras/ERK等下游通路的激活，参与多种细胞内信号转导过程，包括先天免疫反应的病原体识别过程、适应性免疫应答 过程、血管生成等。因此，适应症的探索主要集中在血液肿瘤、自身免疫性疾病这两大方向。

全球仅1款Syk药物获批，和黄医药进展全球第二/中国第一

截至目前，全球范围仅有福他替尼这一款SYK抑制剂获批上市，用于免疫性血小板减少症。随着小分子Syk抑制剂进入临床的药物不断增多，多 款药物已展现出开发潜力，适应症的探索主要集中在血液肿瘤、自身免疫性疾病、眼科疾病这三大方向。

和黄医药的索乐匹尼布进展领先。针对二线原发性免疫血小板减少症的NDA已于24年1月获CDE受理，公司计划24年在美国启动剂量探索研究， 全球进展领先，具备出海潜力。此外，针对温抗体型自身免疫性溶血性贫血 (wAIHA)适应症处于III期临床阶段。

2. 什么是ITP？ITP当前治疗格局？

ITP属于自免疾病，易发展为慢性病，从而需要终生治疗

定义： 原 发 免 疫 性 血 小 板 减 少 症 （ primary immune thrombocytopenia, ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无 明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。

发病机制：ITP主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导 致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产 生血小板不足。

临床表现：ITP临床表现变化较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出 血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。老年患者致命性出血 发生风险明显高于年轻患者。部分患者有乏力、焦虑表现。

分期：依据病程长短，ITP分为以下三期。（1）新诊断的ITP：确诊 后3个月以内的患者；（2）持续性ITP：确诊后3~12个月血小板持续 减少的患者，包括未自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者； （3）慢性ITP：血小板持续减少超过12个月的患者。

ITP患者人数多，后线治疗存在未满足的临床需求

流行病学：成人原发免疫性血小板减少症的发病率估计为每年每10万成人中有3.3名，患病率为每10万成人中有9.5名。根据上述患病率数据， 中国估计约有110,000名原发免疫性血小板减少症患者，此外美国、德国、法国、意大利、西班牙、英国和日本约有56,000名患者。在除中国以 外的主要医药市场中，据估计有多达145,000 名慢性免疫性血小板减少症患者。

当前治疗格局：一线糖皮质激素或IVIg；二线促血小板生成药物或rhTPO联合利妥昔单抗；三线尚无较好的有效疗法。

现有ITP治疗的局限性：激素类药物副作用明显且50%以上进展，发展为慢性ITP。TPO/TPO-RA，例如艾曲泊帕有肝毒性黑框警告，阿伐曲泊 帕有血栓风险，罗米司亭有骨髓网状纤维形成风险。同靶点的福他替尼有高血压(28%)、腹泻(31%)和恶心(19%)的不良反应。在中国，67%的 患者需要接受二线或以上治疗。

3. 后线ITP在研新药格局？各靶点新药疗效对比？

索乐匹尼布具备疗效+口服双重优势

索乐匹尼布具备疗效+口服双重优势。索乐匹尼布在持续应答率和总应答率的数据较好，展现出与TPO-RA相若的持续缓解率，无论既往的治疗 线数或者既往TPO/TPO-RA治疗情况如何，索乐匹尼布均有较为一致的临床获益。 安全性方面，≥3 TEAEs试验组和安慰剂组相似。此外，索乐匹尼布作为小分子口服，在用药便利程度上具备一定优势。

4. ITP药物全球市场销售及未来机会？

ITP主要药物全球市场规模较大，后线治疗市场存在新药缺口

美国相关指南推荐病程≥3个月的糖皮质激素依赖或无效的ITP患者，一般推荐选用罗普司亭或艾曲泊帕，两款药物获批适应症主要为激素治疗无 效的免疫性血小板减少症。 2023年，罗普司亭全球销售额为14.77亿美元，艾曲泊帕全球销售额为22.69亿美元，若考虑利妥昔单抗和其他免疫制剂，激素治疗无效的ITP全 球用药市场或将达40亿美元。 福他替尼2018年4月FDA获批上市，2023年销售近1亿美元，市场较小。我们认为可能是由于销售推广、疗效等种种原因，ITP后线治疗的市场 潜力尚未得到深入挖掘，仍具有较大的新药渗透窗口。

索乐匹尼布的国内销售策略及未来开发策略

市场营销初始策略： ① 聚焦既往接受过TPO/TPO-RA的患者，确保治疗的连续性和疗效。证据：ESLIM-01研究在75%既往接受多线治疗的患者中表达出显著疗效。 ② 重点关注血栓风险较高患者的需求，如冠状动脉疾病、糖尿病、高龄或肥胖症的患者。证据：ESLIM-01研究中未观察到血栓事件。 ③ 发掘针对寻求血小板长期稳定且注重生活质量，不愿意妥协生活方式的患者。证据： ESLIM-01研究中患者生理功能和活力状况均有所改善。 ④ 开拓与激素的联合疗法策略。证据： ESLIM-01研究中32%患者伴随抗ITP治疗，大多数为激素，展现出较好的安全性。

未来潜在开发领域： ① 既往接受过TPO-RA的二线或以上的ITP患者，或TPO-RA 初治患者。 ② 不适合接受激素治疗的一线ITP患者(老年人、糖尿病患者等)。 ③ 与标准治疗联合使用，针对更早线数的ITP患者。 ④ 继发性ITP患者。

5. 附录：索乐匹尼布在其他领域治疗潜力

索乐匹尼布已启动wAIHA注册临床

定义：温抗体型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)是一种自身免疫性疾病，在体温 下产生自身抗体对红细胞的破坏增加而引起的溶血和贫血。AIHA的年发病率为 （0.8～3.0）/10万，患病率为17/10万，死亡率8%-11%。wAIHA占成人AIHA发 病病例的75%-80%。 

发病机制：wAIHA绝大部分由IgG型抗体介导，IgG能够结合红细胞表面诸多糖蛋 白，其Fc段被巨噬细胞表面的Fcγ受体识别介导红细胞在肝脾的破坏；约1/3的患 者同时激活补体通路，同样能够通过C3b和C3b受体发生红细胞吞噬；还有极少 数患者（<5%）是由IgA或IgM型抗体介导的。

临床表现：由于wAIHA多为慢性血管外溶血，其临床特点即贫血、黄疸、脾大。 部分患者胆红素长期升高可进展为胆石症和肝功损害，危重者甚至可并发血栓栓 塞、溶血危象及再障危象。

疗法：尚未有已获FDA批准的疗法，皮质类胆固醇是一线标准治疗，但大多数患 者会产生耐药性或者复发；部分国家批准利妥昔单抗的超适应症使用被推荐为二 线疗法，起效慢易复发。

索乐匹尼布wAIHA II期数据积极，已于2024年3月启动注册临床。2024 EHA II期 结果显示，治疗0-24周期间，索乐匹尼布组的总体应答（OR）率和持续应答 （DR）率分别为66.7%和47.6%。在双盲阶段，在起始接受索乐匹尼布的治疗组 中，患者的血红蛋白（Hb）水平较基线增加≥15g/L的中位时间为1.3周，起效时 间短。此外，索乐匹尼布组有95.2%的患者从第5周至第24周无需输血，减少了 紧急治疗和输血需求。

索乐匹尼布在血液瘤中展现初步疗效

NCT03779113是一项评估索乐匹尼布在复发/难治性淋巴瘤患者的1期临床研究，在剂量扩展部分(Part 2)已展现初步疗效。 总人群患者基线： 47名患者（25名HL、9名PTCL、7名CLL、 2名FL、2名MCL， 1名MZL、1名WM）。中位年龄为57岁（21-93岁），55%为 男性，85%为白种人，47%的患者ECOG状态为1，81%的患者疾病分期≥3期，既往治疗中位数为 4 次（1-12次）。 86%的CLL患者既往接受过BTK治疗，88%的HL患者既接受过PD-1抑制剂治疗，也接受过Brentuximab vedotin治疗。

报告节选：

编辑：火腿肠