2024年诺诚健华研究报告：商业化渐入佳境，多款药物处于关键性临床

1 诺诚健华：商业化渐入佳境，多款药物处于关键性临床

1.1 一款药物获批上市，多款药物处于关键性临床

一款药物获批上市，Tafasitamab 递交上市申请。诺诚健华是一家以卓越的自主研发能 力为核心驱动力的创新生物医药企业，拥有全面的研发和商业化能力，专注于肿瘤和自身免 疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域，在全球市场内开发具有突破性潜力的同类最佳 或同类首创药物。公司目前有一款产品获批上市，为奥布替尼，Tafasitamab 递交上市申请。

1.2 商业化收入稳步提升，账上现金充裕

商业化收入稳步提升，账上现金充裕。公司 2022 年收入 6.3 亿元，2021 年收入较高系 公司与 Biogen 就奥布替尼达成授权合作，确认技术授权较高所致，2023 年收入 7.4 亿元 （+18.1%）。2022 年奥布替尼的销售收入为 5.7 亿元（+163.6%），2023 年奥布替尼的销售 收入达 6.7 亿元（+17.5%）。2022 年研发投入为 6.4 亿元，较 2021 年的 7.2亿元下滑 11.1%， 2023 年研发投入达 7.5 亿元（+17.5%）。截至 2024 年 Q1，公司账上现金达 82 亿元人民币， 现金充裕。

2 奥布替尼：肿瘤适应症相继落地，自免市场潜力王者

2.1 BTK 抑制剂：国内群雄逐鹿，自免市场差异化竞争

BTK 是一种非受体酪氨酸激酶，在 B 细胞抗原受体（BCR）的信号传递中起着关键作 用。BCR 信号通路对淋巴瘤中白血病细胞的增殖和存活至关重要。BTK 抑制剂选择性地阻 断 BTK 激酶活性、通过调节信号通路干预 B 细胞发育，从而控制各种 B 细胞恶性肿瘤的致 癌进展。BTK 不止在 BCR 信号通路，也在巨噬细胞 Fc 受体信号通路中方发挥作用，而 B 细胞和巨噬细胞是导致自身免疫疾病发病机制的两个主要细胞类型，因此 BTK 抑制剂有望 被开发成治疗自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）的一类新药。 奥布替尼是国内第三款上市的 BTK TKI，2023 年销售额持续提升。目前国内共四款 BTK TKI 获批上市，包括诺诚健华的奥布替尼、百济神州的泽布替尼、强生的伊布替尼和阿斯利 康的阿卡替尼。2023 年，伊布替尼销售额依然位居榜首，但在阿卡替尼和泽布替尼的冲击 下销售额下滑严重，全球销售额达 68.6 亿美元。阿卡替尼紧随其后，全球销售额达 25.1 亿 美元。泽布替尼全球销售额达 12.9亿美元。奥布替尼国内销售额达 6.7亿元，同比增长 18.5%。

自身免疫病是 BTK TKI 的潜力适应症。从适应症的角度，血液瘤已是红海市场，伊布 替尼、泽布替尼、阿卡替尼、奥布替尼均布局了这一市场，但自免市场仍属蓝海市场。就 MS、SLE 等自身免疫病适应症而言，布局的企业较少，究其原因，在于 BTK 抑制剂在自身 免疫病领域的研究并非一帆风顺。但从机制的角度，BTK 在 B 细胞抗原受体的信号传递中发 挥关键作用，而 B 细胞是导致自身免疫病发病机制的主要细胞类型，因此，BTK 可谓自身免 疫病的潜力药物。

先声药业的伊布替尼胶囊已获批上市，但专利保护至 2026 年。2022 年 10 月，先声药 业的伊布替尼胶囊获国家药监局批准上市，成为伊布替尼的国内首仿。除了先声药业外，正 大天晴、海正药业、中美华东、上海汇伦等企业也在开发伊布替尼仿制药。但伊布替尼的专 利保护期到 2026 年，在此之前，除非赢得专利挑战，否则仿制药无法上市销售。

2.2 MS 适应症：重磅炸弹频出，海外市场广阔

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性、致残性的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾 病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑。该疾病的发生是由于免疫系统 错误地将神经元髓鞘识别为异物并攻击髓鞘，破坏大脑内部以及大脑和身体之间的信息流动， 导致脊髓和大脑中的神经及神经受损，从而出现肌肉无力、麻痹、疼痛、疲劳、认知障碍、 膀胱功能障碍和视力问题等一系列症状。 2022 年我国多发性硬化症患者达 5.1 万人，全球多发性硬化症患者约 299 万人。多发 性硬化症通常在 20-40 岁之间开始，并且是年轻人非创伤性残疾的主要原因。除原发进展型 多发性硬化症没有性别差异外，其余类型中女性患病大约是男性的两倍。2022 年，全球多 发性硬化症总数约 299 万人，预计 2025 年为 324.5 万人；我国多发性硬化症患者总数 2022 年达 5.1 万人，预计到 2025 年达 5.4 万人，到 2030 年达 6 万人，2020-2025E 复合年增长 率为 2.3%，2025E-2030E 复合年增长率为 2.1%。多发性硬化症的患病率因国家和世界地 区的不同而有很大差异，这种差异通常被归因于纬度及其与维生素 D 暴露的关系，有研究发 现离赤道越远，MS 的发病率越高。

RRMS 是最常见的 MS 分型，占我国 MS 患者的比例为 78.2%。临床上新诊断的 MS 患 者，其临床分型根据疾病严重程度可分为临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化 （RRMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS）。根据 2021 年发布的《中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨 2021 中国多发性硬化患者生存质量报告》， 目前 CIS、RRMS、SPMS 和 PPMS 占我国 MS 患者的比值分别为 14.1%、78.2%、5.1% 和 2.6%。 目前针对 RRMS 治疗的基本原理是基于使用安全、有效的药物尽早开始治疗，具有良 好的安全性，可使许多患者在接受相对安全的药物的同时达到令人满意的疾病控制，而不必 升阶到更为二线的 DMT 药物。针对 SPMS 和 PPMS，2018 年英国国家医疗服务体系建议 从后线 DMT开始进行挽救性治疗。

DMT 是 MS 缓解期的标准治疗，目前国际上已批准上市用于 MS 的 DMT药物共 15 种， 已在国内获批用于 MS 的 DMT药物有注射用干扰素β-1b、特立氟胺、芬戈莫德和西尼莫德 等。特立氟胺是多发性硬化疾病修正治疗（DMT）中的一线口服治疗药物，用于已确诊的复 发型 MS 患者，于 2018 年 7 月获 NMPA 批准上市，后于 2019 年纳入国家医保目录。

2.3 奥布替尼：三项肿瘤适应症落地，自免市场海阔天空

三项适应症获批上市，首个获批 MZL 的 BTK 药物。奥布替尼于 2020 年 12 月获 NMPA 批准上市，用于二线治疗 CLL/SLL 和 MCL。2021 年 12 月，奥布替尼被纳入国家医保药品 目录。2023 年 4 月 20 日，奥布替尼的边缘区淋巴瘤（MZL）适应症获 NMPA 批准上市。 2021 年，奥布替尼销售额达 2.2 亿元，2022 年，奥布替尼销售额达 5.7 亿元，2023 年销售 额达 6.7 亿元。

（1）免疫性血小板减少症（ITP）：公司于 2022 年在中国内地开展奥布替尼治疗 ITP 的Ⅱ期临床试验，这是一项随机、多中心的Ⅱ期研究，旨在评估奥布替尼在持续性或慢性原 发 ITP 成人患者中的疗效和安全性。奥布替尼治疗 ITP 已取得 PoC，中国注册性 III 期临床 试验正在进行中，首例患者于 2023 年 10 月入组。公司预计 2024 年末或 2025 年初完成患 者招募。 截至 2023 年 2 月 6 日，33 名患者完成入组。50 毫克 QD 组与 30 毫克 QD 组均在奥布 替尼治疗 ITP 的过程中表现出良好的安全性。50 毫克 QD 组患者疗效更好，特别是其中对 糖皮质激素(GC)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)敏感的患者。所有患者中 36.4%(33 名患者中 的 12 名)达到主要终点，50 毫克组患者 40%达到主要终点(15 名患者中的 6 名)；在 12 名达 到主要终点的患者中，83.3%(12 名患者中的 10 名)的患者实现了持久缓解（14-24 周期间 6次就诊中至少有 4 次血小板计数≥50x109/L）；22 名对糖皮质激素(GC)或静脉注射免疫球蛋 白(IVIG)敏感的患者中：50 毫克组，75.0%达到主要终点（8 名患者中的 6 名）。奥布替尼在 ITP 治疗中表现出良好的安全性，所有 TRAE 均为 1 级或 2 级。

（2）系统性红斑狼疮（SLE）：在中国，奥布替尼对 SLE 的Ⅱa 期试验已于 2021 年底 完成，并取得正面成果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究，旨在评估 奥布替尼在轻度至中度 SLE 患者中的安全性和耐受性。接受标准治疗的患者按 1：1：1：1 的比例，连续 12 周每天一次接受口服奥布替尼的 50mg、80mg、100mg 剂量或安慰剂。 Ⅱ期结果表明，奥布替尼在所有剂量下均安全且有良好耐受性。在接受奥布替尼治疗的 可评估患者中军观察到剂量依赖性疗效。对于分别以安慰剂治疗、每天服用 50mg、80mg 及 100mg 奥布替尼的患者，第 12 周的 SRI-4 应答率分别为 35.7%、50%、61.5%及 64.3%。 使用奥布替尼治疗可降低蛋白尿水平，令免疫标志物改善，包括免疫球蛋白 G 的减少及补体 C3 和 C4 的增加。

（3）视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：NMOSD 是一种主要累及视神经和脊髓的中枢 神经系统慢性炎症性及脱髓鞘性自身免疫病，由与体液免疫相关的抗原抗体介导。临床上以视 神经炎和纵向广泛的横贯性脊髓炎为主。中国最新一项基于住院患者的流行病学研究表明，该 疾病的发病高峰年龄为 45-65 岁，发病率为每年 0.445/100000 人，女性对比男性为 4.71：1。 BTK 是 B 细胞受体信号转导通路中的关键激酶，负责调节 B 细胞增殖、分化、成熟及 细胞因子表达。BTK 相关信号通路的异常激活可引致产生自身抗体及自身免疫性疾病。BTK 具有高潜力成为 NMOSD 的新疗法。截至 2024 年 3 月 28 日，一项由研究者发起（IIT）的 II 期临床正进行中，而公司计划在取得 IIT研究的初步结果时启动公司主导试验。

（4）多发性硬化症（MS）：截至 2022 年 12 月 31 日，奥布替尼的多发性硬化症（MS） 全球Ⅱ期试验的 12 周中期分析顶线数据已达到主要终点，奥布替尼在复发缓解型多发性硬 化症患者的Ⅱ期试验中显著降低了疾病活动。

公司正在评估奥布替尼治疗 MS 的全球Ⅱ期试验，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅱ期临床研究，旨在评估奥布替尼对复发多发性硬化症患者的疗效、安全性、耐受性等。该 研究包含两个部分，包括核心部分和开发性拓展部分，研究核心部分的 RMS 患者以 1：1： 1：1 的比例随机分配到 4 组（安慰剂、奥布替尼 50mg QD、奥布替尼 50mg BID 和奥布替 尼 80mg QD）中的一组。 公司 MS 全球 II 期临床试验的 24 周数据与此前公布的 12 周数据保持了相同的疗效性与 安全性，三个治疗组均以剂量依赖的方式（Cmax driven）达到主要终点。在 4 周的治疗后， 三个治疗组均显示出 Gd+ T1 累计新发病灶数量受控，疗效持续到 24 周。与安慰剂组（在 第 12 周改变为奥布替尼 50 毫克 QD）相比，80 毫克 QD 组 Gd+ T1 累计新发病灶数量在第 24 周降幅达 92.3%。相较于其他已获批或研发中的 MS 疗法，这一数据处于领先地位。 80 毫克 QD 组 Gd+ T1 累计新发病灶数量减少率最高，24周内病变控制效果最好，肝 脏相关 TEAEs 发 生 率最低 ，展现出其作为 MS 领先疗法 的潜力。共计 报告两例 ALT/AST>8xULN，其中一例位于 50 毫克 BID 组，另一例位于 50 毫克 QD 组。80 毫克 QD 组的安全性与安慰剂组相似。

目前尚无一种可用于治疗 MS而没有潜在肝毒性作用的 DMT。根据 FDA 网站上的信息， 除已终止的药物外，共有 26 种药物获批用于治疗 MS。26 种药物中有 24 种的标签标明含有 药物引起的肝功能问题。对于 DMT，筛查和监测肝功能是例行程序。

（5）1L DLBCL-MCD：奥布替尼已启动 1L DLBCL 的Ⅲ期研究，评估奥布替尼联合 R-CHOP 对比安慰剂加 R-CHOP 以治疗 MCD 亚型的初治 DLBCL 患者的疗效和安全性，主 要终点是 PFS。在 2022ASCO 上，公司发布了奥布替尼与 R-CHOP 联合治疗 MCD DLBCL 的真实全球数据，研究纳入 14名 MCD DLBCL患者，8名作为一线治疗的患者 ORR为 75%， 6 名作为二线治疗患者的 ORR 为 66.7%。

（6）边缘区淋巴瘤（MZL）：边缘区淋巴瘤是一类惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，是我国 第二常见的淋巴瘤，占所有淋巴瘤的 8.3%。2023 年 4 月 20 日，奥布替尼获国家药监局批 准，用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。奥布替尼成为中国首个且唯一获批针 对 MZL 适应症的 BTK 抑制剂。

2.4 奥布替尼空间测算

奥布替尼关键假设： 假设 1：适应症及获批年份：奥布替尼于 2020 年 12 月获 NMPA 批准上市，用于二线 治疗 CLL/SLL 和 MCL。边缘区淋巴瘤（MZL）适应症于 2023 年 4 月获批上市。假设 1L CLL/SLL 于 2024 年递交上市申请，2025 年上市。多项自免适应症均处于临床Ⅱ/Ⅲ期，多 发性硬化症目前处于Ⅲ期临床，SLE 目前处于Ⅱb 期临床，ITP 适应症处于临床Ⅲ期。假设 ITP 于 2025 年底 NDA，2026 年底上市；假设 SLE 于 2026 年底 NDA，2027 年底上市。 假设 2：患者人数：根据《淋巴瘤诊疗指南》，我国 NHL发病率为 6.87/10万。假设 CLL/SLL 占 NHL 的 7%，2025 年 cLL/sLL 新发患者为 6876 人。考虑到 cLL/sLL 生存期长，存量患者 基数大，假设存量患者人数为新发患者人数的 8 倍，则存量患者人数达 5.5 万人，合计 6.2 万人。 假设 3：价格及年治疗费用：奥布替尼纳入医保后，价格为 12.8 万元/年。假设医保续 约，降价 10%，为 11.5 万元/年。国外年治疗费用对标泽布替尼，为 15 万美元/年。

3 坦昔妥单抗：二线 DLBCL 的潜力疗法，有望于 2025 年上市

3.1 坦昔妥单抗：二线 DLBCL 的潜力疗法，NDA 获受理

坦昔妥单抗/Tafasitamab 是一款靶向 CD19 的 Fc 结构域优化的人源化单克隆抗体，是 诺诚健华于 2021 年 8 月从美国生物制药公司 Incyte 获得授权的一款产品，在该项合作中， 诺诚健华向 Incyte 支付 3500 万美元首付款，以及至多 8250 万美元的潜在开发、注册和商 业化里程碑费用，最高总额可达 1.175 亿美元。2024 年 6 月，坦昔妥单抗联合来那度胺治 疗复发/难治 DLBCL 的上市申请在中国获受理。

2020 年 7 月，Tafasitamab 联合来那度胺获 FDA 批准用于复发/难治性弥漫性大 B 细胞 淋巴瘤（DLBCL）的二线疗法。Tafasitamab 在美国的快速评审获批基于Ⅱ期 L-MIND 研究， 该研究显示 ORR 达 57.5%，CR 达 40%，mOS 达 33.5m。Tafasitamab 是美国首个获批用 于 DLBCL 的二线疗法。

3.2 Tafasitamab 空间测算

Tafasitamab 关键假设： 假设 1：适应症及获批年份：Tafasitamab 加来那度胺的联合疗法治疗复发难治性 DLBCL 于 2024 年递交 NDA，假设审评周期 1 年，有望于 2025 年上市。 假设 2：患者人数：根据弗若斯特沙利文，2022 年我国 DLBCL 患病人数约 23.2 万人， 到 2025 年增至 25.9 万人，到 2030 年增至 29.9 万人。假设 40%的患者复发，2025 年二线 DLBCL 患者人数约 10.4 万人。 假设 3：价格及年治疗费用：参考抗体药物价格，如达雷妥尤单抗中国上市时，年治疗 费用 50 万元，康方生物的 AK112 年治疗费用超 40 万元，假设 Tafasitamab 上市后年治疗 费用 25 万元，假设 2026 年纳入医保，纳入医保后降价 40%，价格为 15 万元/年。

4 TYK2：诺诚健华深度布局，国内临床进度最快

4.1 TYK2：安全性优势显著，首款 TYK2 抑制剂峰值销售额有望 达 40 亿美元

TYK2 属于 JAK 家族，与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。TYK2 是一种非受 体酪氨酸激酶，属于 Janus 激酶（JAK）家族，是 JAK-STAT信号通路上一个重要激酶，在 炎症发病机制上起到重要作用。基于各个亚型的功能特点和特殊的组织分布，针对亚型靶点 的适应症开发也存在差异，如 JAK1 被视为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2 针对血液病进行开发；JAK3 是自免的热门开发靶点；TYK2 则与皮肤淋巴增殖性疾病、T细 胞白血病相关。

JAK 抑制剂安全性存在较大风险，TYK2 抑制剂无黑框警告，安全性优势明显。JAK 抑 制剂目前在临床已经广泛应用，但 JAK 抑制剂的安全性始终存在较大问题。一代 JAK 抑制 剂普遍存在感染、贫血、中性粒细胞/淋巴细胞减少症、心血管疾病等多种不良反应。托法替 布说明书中标示“增加血栓和死亡风险”的黑框警告。二代选择性 JAK 抑制剂的安全性较一 代提升，但依然存在一定的隐患，如艾伯维的乌帕替尼存在严重感染、血栓等不良反应。受 安全警告的影响，FDA 推迟 JAK 抑制剂在适应症治疗中的顺序，将限制在已失败或不适合 使用 TNF 抑制剂治疗的患者。Sotyktu（TYK2 抑制剂）是首个用于慢性炎症性疾病没有黑 框警告的 JAK 抑制剂。

14 款 TYK2 抑制剂处于临床阶段，武田斥资 60亿美元收购 TAK-279。目前，全球共有 14 款 TYK2 抑制剂处于临床阶段，其中，BMS 的氘可来昔替尼于 2022 年 9 月获 FDA 批准 上市，成为全球首款获批上市的 TYK2 抑制剂，并于 2022 年 7 月在中国递交了上市申请。 Nimbus 的 zasocitinib 目前处于Ⅱ期临床，2022 年 12 月，武田与 Nimbus 达成协议，收购 后者全资子公司 Nimbus Lakshmi 及 TYK-2 抑制剂 zasocitinib，首付款高达 40 亿美元，总 金额高达 60 亿美元。诺诚健华拥有两款 TYK2 抑制剂，包括 ICP-332 和 ICP-488，两款产 品目前均处于临床Ⅱ期。

首款 TYK2 抑制剂氘可来昔替尼于 2022 年 9 月获 FDA 批准上市。BMS 研发的 TYK2 抑制剂氘可来昔替尼（Deucravacitinib，商品名 Sotyktu）在 2022 年 9 月被美国批准用于银 屑病的治疗，是全球首款获批的 TYK2 抑制剂，也是全球首款获批的口服银屑病药物，1 天 使用 1 片，BMS 预计氘可来昔替尼峰值销售额达 40 亿美元。 氘可来昔替尼的获批基于两项关键Ⅲ期临床试验（POETKY PSO-1和 POETYK PSO-2） 的积极结果。两项试验均为全球性、多中心、双盲、随机、安慰剂和阳性药物对照研究，分 别纳入 666 例患者和 1020 例患者，研究的主要终点为 16 周时银屑病面积与严重性指数 （PASI）评分改善 75%以上和 sPGA 0/1（静态医生总体评估皮肤症状完全清除/几乎完全清 除）的患者比例。 数据显示，第 16 周时，与安慰剂组与阿普米斯特组相比，氘可来昔替尼组 PASI 评分改 善 75%以上和 sPGA 0/1 患者比例显著增加，试验还达到了所有次要终点。此外，氘可来昔 替尼耐受性良好，因不良事件导致的停药率低。

4.2 ICP-332 在 AD 患者Ⅱ期疗效优异，ICP-448 在健康人群的 I 期临床试验中展现出优异的药代动力学性质

ICP-332Ⅱ期数据优异，预计于 2024 年在中国启动 AD III 期临床试验的患者入组。 ICP-332 是诺诚健华具有全球自主知识产权的 1 类创新药。ICP-332 是新型口服 TYK2 抑制 剂，作为高效、高选择性的新型 TYK2 抑制剂，ICP-332 对 TYK2 具有强效抑制活性，对 JAK2 的选择性高达约 400 倍，可减低因 JAK2 抑制所致贫血不良反应。ICP-332 将用于治疗银屑 病、特应性皮炎等免疫炎症性疾病。2021 年 5 月 18 日，ICP-332 获国家药监局批准开展临 床。2022 年 3 月，ICP-332 完成Ⅰ期临床试验，目前已启动 AD 的Ⅱ期研究，这是一项随机、 双盲、安慰剂对照、多中心的试验，以评估对特应性皮炎患者的安全性、有效性、药代动力 学和药效学。 2023 年 12 月，公司公布了 ICP-332 随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验的积极顶 线数据，用于每天一次口服治疗中重度 AD 成人患者。ICP-332 在接受治疗 4 周的患者中表 现出卓越的疗效和安全性，在每日一次 80 毫克和 120 毫克两个剂量组中，湿疹面积和严重 程度指数（EASI）评分较基线的平均百分比变化分别达到 78.2%和 72.5%，与安慰剂组的 16.7%相比，具备显著的统计学差异（p<0.0001）。ICP-332 在 80 毫克和/或 120 毫克剂量 组达到了多个有效性终点，包括 EASI 50、EASI 75、EASI 90（EASI 评分较基线改善≥50%， 75%，90%）及研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全清除或基本清除）等。在每日一次 80 毫克和 120 毫克两个剂量组中，EASI 75 分别达到 64%和 64%，与安慰剂组的 8%相比， 具备显著的统计学差异（p<0.0001）。所有 TRAE 均为轻度或中度，与安慰剂组相当。

ICP-488 预计 2024 年底完成Ⅱ期患者入组并获得顶线数据。ICP-488 是一种有效及高 选择性的 TYK2 变构抑制剂，透过结合 TYK2 JH2 领域，可阻截 IL-23、IL-12、Ⅰ型 IFN 及 其他自身免疫细胞因子受体。ICP-448 首位受试者已于 2022 年 8 月给药。 截至 2024 年 3 月 28 日，公司已完成 ICP-488 的 I 临床试验，在健康受试者和中重度慢 性斑块型银屑病患者中评估了 ICP-488 的 PK 特性和安全性，并在银屑病患者中展现了初步 有效性。单剂量爬坡（1-36 毫克）后，ICP-488 血浆暴露量大致呈现剂量依赖性。多剂量爬 坡（3-12 毫克，每日一次给药）中未观察到 ICP-488 的明显积累（<1.5 倍）。与标准高脂肪、 高热量膳食随餐服用后，未观察到明显的 PK 数据变化。在接受治疗 4 周的患者中，ICP-488 展示了有效性。在每日一次 6 毫克剂量组中，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基 线变化百分比的最小二乘均值较安慰剂组（13.8%）相比改善了 23.7%，具有统计学意义。 6 毫克组 PASI 50 的应答率较安慰剂组（0%）改善 42%。所有的 TEAE 和 TRAE 均为轻度 或中度，ICP-488 治疗组和安慰剂组的发生率相当。ICP-488 的安全性和有效性数据支持用 于治疗银屑病的 II 期临床试验。ICP-488 针对银屑病的 II 期临床试验正在进行中，公司预计 2024 年底完成患者入组并获得顶线数据。

4.3 TYK2 抑制剂空间测算

TYK2 抑制剂关键假设： 假设 1：适应症及获批年份：ICP-332 治疗特应性皮炎正处于Ⅱ期临床，假设于 2026 年递交上市申请，有望于 2027 年上市。ICP-488 治疗银屑病目前处于Ⅱ期临床，假设于 2027 年递交上市申请，有望于 2028 年上市。 假设 2：患者人数：根据弗若斯特沙利文，2022 年我国特应性皮炎患病人数约 6998 万 人。假设增速约 1.9%，2030 年我国特应性皮炎患者约 8135 万人。 假设 3：价格及年治疗费用：参考小分子药物价格，如奥雷巴替尼上市后，考虑赠药后 治疗费用达 18 万元/年，假设 ICP-332 上市后年治疗费用 20 万元，假设 2028 年纳入医保， 纳入医保后降价 45%，价格为 11 万元/年。

5 ICP-248：联合 BTK 早期临床结果展示出优异的疗效

5.1 Bcl-2：维奈克拉是全球唯一一款 Bcl-2 抑制剂，2022 年销售 额达 20.1 亿美元

Bcl-2 可与细胞凋亡蛋白结合阻断细胞凋亡，实现细胞凋亡逃逸。Bcl-2 蛋白家族于内源 性细胞凋亡通路上发挥重要把关作用。Bcl-2 蛋白家族的成员可分为三个功能组别：抗凋亡 蛋白（如 Bcl-2 及 Bcl-xL）、促凋亡效应因子及促凋亡活化因子。在肿瘤细胞中，科学家发现 Bcl-2 常处于过表达状态，最终防止肿瘤细胞正常凋亡。就实体瘤而言，在前列腺癌、乳腺 癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌等肿瘤均观察到 Bcl-2 超表达，显示出 Bcl-2 可能与此类肿 瘤有关。除了实体瘤外，Bcl-2 超表达可能与血液肿瘤也有关系，如白血病与淋巴瘤。

维奈克拉 2023 年全球销售额达 22.9亿美元，峰值有望达 60亿美元。鉴于肿瘤细胞中 BCL-2 的过表达与肿瘤细胞抗凋亡相关，阻断 BCL-2 蛋白可恢复细胞的凋亡信号系统，以 实现癌细胞的自我摧毁。维奈克拉（Venetoclax）是全球唯一一款获批上市的 Bcl-2 抑制剂， 由艾伯维研发，于 2016 年获 FDA 批准上市。维奈克拉上市后，销售额一路高歌猛进，2022 年销售额达 20.1 亿美元，同比增长 10.4%，2023 年全球销售额达 22.8 亿美元。艾伯维预 计，维奈克拉峰值销售有望在 2026 年将达到 60 亿美元。

诺诚健华的 ICP-248 处于临床Ⅱ/Ⅲ期。目前维奈克拉是全球唯一一款获批上市的 Bcl-2 抑制剂。两款 Bcl-2 抑制剂处于临床Ⅲ期，分别是亚盛医药的 APG-2575 和百济神州的 BGB-11417，诺诚健华的 ICP-248 处于临床Ⅱ/Ⅲ期临床。

5.2 ICP-248：联合 BTK 早期临床结果展示出优异的疗效

ICP-248 是一款新型口服高选择性 BCL2 抑制剂，处于临床Ⅱ期，旨在治疗 CLL/SLL、 MCL 及其他 NHL 恶性血液系统肿瘤。初步结果表明其安全性良好，并展现出优于其他 BCL2 抑制剂的 PK 数据。截至目前，17 例患者已给药，6 例 100 毫克 QD RP2D 剂量下给药的可 评估患者中，3 例达到 CR 且其中 2 例实现微小残留病灶阴性（uMRD），ORR 达到 100%。 该试验结果将支持 ICP-248 与奥布替尼在 CLL/SLL 一线治疗与其他 NHL 治疗中的潜在联合 用药，ICP-248 将成为公司全球化战略的重要组成部分。与奥布替尼联用针对 CLL/SLL 一 线治疗的 IND 申请已于 2024 年 3 月获批。在美国，IND 申请已于 2024 年 1 月获批。

6 ICP-192：二代 FGFR 抑制剂，胆管癌和尿路上皮癌齐 头并进

6.1 FGFR：国内仅一款 FGFR 抑制剂获批上市

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）属于酪氨酸激酶受体超家族成员中的一个亚组，由 四种高度保守的跨膜受体酪氨酸激酶（FGFR1~4）和一种能够结合成 FGF 配体但缺乏细胞 内激酶结构与的受体 FGFR5（FGFRL1）组成。成纤维细胞生长因子（FGF）作为 FGFR 的配体家族，由 22 个功能不同的配体组成，其中 18 个配体可与 FGFR1~4 受体结合，引起 受体二聚化并使酪氨酸激酶结构域发生磷酸化，从而激活下游信号传导通路，包括 RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及 PLC-γ/PKC 等通路。这些信号传导途径在多种生理过程 如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。 FGFR 过表达与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等相关。FGFR 容易受到各种体细胞畸变 的影响，发生过表达、点突变、基因易位等常见突变，从而导致癌变。基因扩增导致的 FGFR 过表达、FGFR EC 区域（胞外结构域）/TK 区域（激酶结构域）突变、FGFR 融合等都会 造成 FGFR 的信号失调，从而促进了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭、转移、和耐药性的发展， 以及肿瘤微环境（TME）血管生成和免疫逃避的发生。因此，靶向 FGFR 的药物已经成为肿 瘤治疗的重要手段。

FGFR 在多种实体瘤中广泛表达。FGFR 基因变异通常在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳 腺癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的 FGFR 突变类型及频率 也存在差异。在胆管癌中，FGFR2 融合或重排发生于肝内胆管癌，在 10%-16%的患者中可 观察。由于胆管癌目前的标准治疗选择有限，二线化疗缓解率仅 10%，因此亟需更有效的靶 向疗法治疗。

目前，全球共四款 FGFR 抑制剂获批上市，国内仅一款 FGFR 抑制剂获批上市，为信 达生物/Incyte 的佩米替尼。国内共四款 FGFR 抑制剂处于Ⅲ期临床，相关企业包括 Taiho Pharmaceutical、强生、诺华、仑胜医药等。

佩米替尼 2023 年全球销售额为 8360 万美元。2022 年 4 月 6 日，佩米替尼获国家药品 监督管理局批准上市，用于既往接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有 FGFR2 融合 或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。根据医药魔方，佩米替尼 2023 年全球销售额为 8360 万美元。

6.2 ICP-192：胆管癌适应症已于 2023 年上半年在中国大陆启动 注册性Ⅱ期临床研究

Gunagratinib（ICP-192）是公司旗下一款泛成纤维细胞生长因子受体（泛 FGFR）抑制 剂，可有效及选择性透过共价链结合不可逆地抑制 FGFR。研究显示，Gunagratinib 可克服 第一代可逆 FGFR 抑制剂的获得性耐药。目前，Gunagratinib 的胆管癌适应症已于 2023 年 上半年在中国大陆启动注册性Ⅱ期临床研究。 2023 年 1 月，诺诚健华披露 Gunagratinib 治疗胆管癌的Ⅱa 期数据，研究共招募 18 名 胆管癌患者，ORR 达 52.9%，mPFS 为 6.9m，无患者因 TRAE 而停止治疗，未出现与治疗 相关的死亡。与其他已批准的 FGFR 抑制剂相比，Gunagratinib 在曾接受过治疗的局部晚 期或转移性胆管癌（其中包含 FGR2 基因融合或重排）的患者中的安全和耐受性良好，反 应率高（52.9%）。

6.3 ICP-192 空间测算

ICP-192 关键假设： 假设 1：适应症及获批年份：ICP-192 胆管癌适应症处于Ⅱ期临床，假设 2025 年递交 上市申请，有望于 2026 年上市。 假设 2：患者人数：根据《胆管癌诊疗指南》，我国胆管癌发病率为 3/10 万人，2023 年 新发人数约 4.3 万人。假设 FGFR 基因融合在胆管癌中发生率为 17%，二线 FGFR 基因融 合胆管癌新发人数约 0.5 万人/年。 假设 3：价格及年治疗费用：ICP-192 价格参考佩米替尼，年治疗费用约 25 万元，假设 2027 年纳入医保，纳入医保后降价 50%，纳入医保后年治疗费用约 12.5 万元。

7 ICP-490：分子胶降解剂，PROTAC

7.1 分子胶降解剂：突破不可成药靶点，重磅炸弹药物频出

分子胶是分子量小于 500 道尔顿的单价小分子，通过诱导接近并增强两种原本无内在亲 和力的蛋白之间的相互作用，从而带来不同的下游结果，比如泛素化、磷酸化等。当诱导目 标蛋白与 E3 泛素连接酶接近时，可通过泛素化并降解目标蛋白。 分子胶具有分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少和成药性更好的特点。与 PROTAC 不同，分子胶对 E3 泛素连接酶和靶蛋白具有双配体结构特征，兼具同两个蛋白结合的功能， 促进两个蛋白发生泛素化。分子胶具有分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少和成药性 更好的特点，且能够作用于没有小分子结合口袋的不可成药靶点。此外，凭借较小的分子量， 分子胶比 PROTAC 更容易穿透血脑屏障，有利于治疗中枢神经系统疾病。但分子胶无法像 PROTAC 通过对各组分的大规模筛选实现，其设计较 PROTAC 难很多。

FDA 共批准三款分子胶药物，为沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。IKZF1 和 IKZF3 是 淋巴细胞谱系转录因子，是多发性骨髓瘤恶性浆细胞存活的关键调节因子。IKZF1 和 IKZF3 由于缺乏可成药的结合口袋，被认为是不可成药的靶蛋白。沙利度胺及来那度胺(Revlimid) 和泊马度胺(Pomalyst)可以诱导 CUL4-DDB1-RBX1-CRBN E3 连接酶复合物的形成。这种 三元复合物促进 IKZF1 和 IKZF3 的泛素化和降解，抑制多发性骨髓瘤细胞增殖的和 B 细胞 分化。来那度胺是近年来小分子领域的明星药物，2022年全球销售额达 99.8亿美元（-22%）， 业绩的下滑源于仿制药于 2022 年进入美国市场。

诺诚健华的 ICP-490 国内临床进展居前。目前，全球共有十余款分子胶降解剂处于临床 阶段，包括 BMS、新基、卫材、诺华等，国内诺诚健华、标新生物研发进展居前。泊马度 胺于 2022 年 6 月在中国申报上市，BMS 的 CC-220 处于Ⅲ期临床，诺诚健华的 ICP-490 处于Ⅰ/Ⅱ期。

7.2 ICP-490：3 代 IMiD，临床数据优异

ICP-490 是一款高效选择性 IKZF1/3 降解剂，源自诺诚健华的分子胶平台，旨在治疗多 发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等血液肿瘤。与前几代免疫调节剂相比，ICP-490 活性显著增强，可以克服前几代免疫调节剂的耐药性。 在 2023AACR 上，诺诚健华披露了 ICP-490 的临床前数据，在多发性骨髓瘤和非霍奇 金淋巴瘤肿瘤模型中，ICP-490 表现出优异的抗肿瘤活性，包括克服来那度胺的耐药性。 ICP-490 目前正开展 I 期临床试验。 细胞活力测定显示，ICP-490 对多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤（包括弥漫性大 B 细胞 淋巴瘤）细胞系显示了良好的体外疗效，在来那度胺耐药细胞系中也表现出优异的抗增殖活 性，对正常人体细胞没显示出细胞毒性。体内疗效研究进一步证实了 ICP-490 对多发性骨髓 瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤小鼠模型的有效性。截至 2024 年 3 月 28 日，公司正在中国进 行针对 MM 患者的 I 期剂量递增试验。

编辑：火腿肠