2024年科伦博泰生物研究报告：锋芒初显，中国ADC龙头逐鹿全球市场

深耕 ADC 领域，管线逐鹿全球市场

平台实力首屈一指，打造国际领先管线

科伦博泰是一家致力于肿瘤学、免疫学和其他治疗领域新药的开发、制造和 商业化的生物制药公司。公司脱胎于科伦药业研究院，正式成立于 2016 年， 是国产抗体药物偶联物（ADC）的领军者。公司团队拥有超过十年 ADC 研 发经验，是中国首批建立一体化 ADC 研发平台（OptiDC）的生物制药公司 之一。公司建立了涵盖全部主要药物开发功能的一体化能力，包括研发、生 产、质量控制及商业化，高效推进多款差异化且具有临床价值的资产管线。

公司具有业内领先的药物开发技术平台，尤以 ADC 见长。在三大自主开发 的技术平台支持下，科伦博泰已具备在 ADC、大分子（单抗、双抗等）及 小分子药物等方面的专有技术，构建了丰富的创新药研发管线：

ADC 平台：公司的核心技术。公司的 ADC 技术具有三大支柱，包括 对生物靶点和疾病的深入了解、经过测试和验证的 ADC 设计与开发专 业知识以及 ADC 核心组件库。公司在 ADC 工艺、制造和质量控制方 面积累了丰富的专业知识，核心资产包括 SKB264（TROP2 ADC）、A166 （HER2 ADC）、SKB315（CLDN18.2 ADC）等。

单双抗平台：在补充 ADC 平台的同时，也是免疫治疗及靶向治疗管线 的基础。公司建立了先进、高效的生物药物全流程研发平台，涵盖抗体 发现平台、抗体评价平台、抗体工程平台、工程细胞株平台。核心资产 包括 A167（PD-L1 单抗）、A140（EGFR 单抗）等。

小分子平台：公司聚焦肿瘤、自身免疫等领域具有重大临床价值的靶 点，高效研发具有差异化优势或突破性创新性的药物，药物类型包括 传统小分子、蛋白降解靶向嵌合体（Protac）等。从 2014 年建设至今， 平台已独立完成了多个创新小分子药物的自主研发，核心资产包括 A400（RET 抑制剂）、A223（JAK1/2 抑制剂）等。

科伦药业稳定控股，管理层实力雄厚

公司股权结构集中。母公司科伦药业直接持有 52.72%股份，控制权长期稳 定；公司的员工持股平台科伦汇德、科伦汇才、科伦汇能、科伦汇智直接持 股 10%股份。此外，公司的全球合作伙伴默沙东通过认购 1 亿美元持股 6.13% 股份，为公司第二大股东。

管理团队立足国际视野，技术背景深厚。公司董事长刘革新先生亦为科伦 药业的董事长兼创始人，主要负责监督本集团的管理及战略发展；公司总裁 兼首席执行官葛均友博士具备约 30 年从业经验，负责本公司全局管理与整 体战略规划，以及公司业务方向把控与营运决策；整体上，在母公司科伦药 业团队从业经验丰富的“原班人马”基础上，科伦博泰进一步大力引进具有 跨国企业经验、具备国际化视野的学术型人才，打造了业内一流的管理阵容。

研发管线次第花开，渐入收获期

尚处于战略亏损期，许可及合作协议收入推动亏损有所收窄。公司尚无产 品获批上市，仍处于战略亏损期。2023年公司收入15.40亿元，同比+91.6%， 呈大幅增长趋势，主要为来自合作伙伴默沙东的许可和合作协议相关收入； 2023 年公司净亏损为 5.74 亿元，亏损额度同比收窄 6.8%，扣除以股权结算 的股份支付后的净亏损为 4.51 亿元，亏损额度同比收窄 24.4%。

研发为王，管线渐入收获期。2023年公司研发投入达10.31亿元，同比+21.9%； 截止 2023 年底，公司共有研发人员 900 人，占全职雇员的比例达 64%。公 司目前已有 4 款 ADC 产品进入临床阶段（SKB264、A166、SKB315、SKB410）， 其中 TROP2 ADC SKB264（芦康沙妥珠单抗）、HER2 ADC A166 在中国已 处于上市审评阶段，SKB264 在海外于合作伙伴默沙东的主导下开展多项 III期临床试验；此外，公司多款单抗及小分子药物处于临床阶段，其中 A167 （PD-L1 单抗）、A140（西妥昔单抗生物类似药）等产品在中国处于上市审 评阶段。

商业化在即，母公司科伦药业有望提供强力保障。随着 SKB264、A166、 A167、A140 等多款产品陆续步入 NDA 阶段，公司即将迎来商业化收获期。 公司的商业化团队以覆盖国内三级医院和肿瘤专科医院为目标，优先考虑 中国有未满足医疗需求的治疗领域，如乳腺癌、非小细胞肺癌及胃肠道癌症。 公司的控股股东科伦药业为中国最大、最成熟的制药公司之一，具有十年的 经验、行业关系及广泛的网络，为科伦博泰扩充商业化基础设施及市场渠道 打造了的良好条件。 优质产能持续扩建，具备端对端生产能力。公司位于成都的主要生产基地 是中国为数不多符合 cGMP 标准的设施，端对端能力覆盖 ADC 开发的整个 生命周期，已建成产能涵盖抗体及 ADC 早期临床到商业化原液及制剂生产 的全产业链。公司拥有年50000L以上细胞培养规模的抗体原液产业化产能、 12000L 以上偶联规模的 ADC 药物原液产能、17000L 以上细胞培养规模的 早期临床抗体原液产能，同时建设有与原液产能相匹配的制剂产线。根据产 品管线及未来商业化生产需求，公司正在规划建设更大规模的生产线并开 展 CDMO 合作，以匹配未来的产品生产需求。

紧密携手默沙东，逐鹿全球市场

积极开展国际合作，多款核心产品陆续对外授权默沙东。公司构建了中美 联动、覆盖全球的商务合作体系，管线临床价值及药物开发能力也得到了全 球战略合作伙伴的认可。迄今为止，公司签署了多项对外许可协议，包括 2022 年与国际巨头默沙东订立的 3 项肿瘤领域 ADC 资产的许可及合作协 议，前期及潜在里程碑付款的总规模超100亿美元，合作标的分别为SKB264 （TROP2 ADC）除大中华区以外的全球权益、SKB315（CLDN18.2 ADC） 的全球权益、7 项临床前 ADC 资产的全球权益或除中国内地、香港、澳门 以外地区的权益（按逐项资产规定）。 SKB264 已成为默沙东在肿瘤领域的关键资产，关键临床试验陆续启动。默 沙东于 2022 年 5 月获得公司授予在大中华区以外的所有地区开发、制造及 商业化 SKB264（MK-2870）的独家权利，在 2023 年以来围绕该产品陆续 开展 10 项关键 III 期临床试验。

ADC 引领临床迭代，中国品种技术优势显著

ADC 临床优势显著，有望引领肿瘤用药迭代

ADC——精准治疗时代的典型代表。抗体药物偶联物（ADC）是一种兼具 抗体药物精准靶向和小分子细胞毒药物高效杀伤优势的组合药物，由重组 单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成。ADC 结合单克隆抗体靶 向性强和小分子毒素高活性等优点，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用， 又可提高药物疗效，被形象比喻为“生物导弹”，在肿瘤领域的地位日益突 出。

ADC 技术历经迭代，正在迎来市场爆发期。早期的 ADC 药物面临免疫原性 强、毒性载荷药效不足、连接子不稳定等问题，后续的新产品在 DAR 值、 payload 等进行多方面优化。随着技术日趋成熟，ADC 市场在 2020 年以来 迎来爆发期，临床布局和产品审批密集迎来收获期，尤其以 HER2 ADC Enhertu 为代表的新一代 ADC 展现划时代的临床获益，验证了新一代技术上 的优越性，相关市场有望迎来长足增长。

研发趋势：IO+ADC 疗效亮眼，为一线肿瘤治疗指引新方向。随着以 PD-1 单抗为代表的免疫疗法日趋成熟，PD-1 单抗+化疗的联合疗法在多个肿瘤 领域陆续取代单一化疗，成为临床主流的治疗手段。ADC 作为化疗的精准 治疗升级手段，与免疫检查点抑制剂有极佳的协同潜力，逐渐成为新一代肿 瘤一线治疗的潜在有力竞争者。此外，目前化疗是前线靶向/免疫治疗后广 泛采用的末线治疗手段，ADC 亦有针对多类瘤种的单药后线治疗潜力。

全球 15 款 ADC 陆续获批，主要聚焦于肿瘤领域，国产产品占比目前较低。 目前全球已有 15 款 ADC 获批，其中 7 款已在中国获批上市；从适应症来 看，其中 6 款针对血液瘤、9 款针对实体瘤；目前国产 ADC 中仅荣昌生物 维迪西妥单抗获批上市，随着临床管线陆续推进，未来国产 ADC 有望迎来 爆发增长。

国产 ADC 密集步入收获期，全球竞争力初现

国内 ADC 市场：靶点趋于多元化，国产管线密集步入收获期。从国内市场 的 ADC 研发靶点来看：HER2 ADC 技术最为成熟、在全球的治疗地位逐步 上升，在国内亦为最热门靶点；此外，随着 TROP2、CLDN18.2、EGFR、 B7H3等靶点在ADC领域的临床潜力初步获验，多款管线陆续步入收获期， 靶点趋于多元化。从研发进度来看，尽管目前获批上市的国产 ADC 较少，但后续科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒、迈威生物、乐普生物等多家 ADC 管线陆续推进至临床后期，预计在未来迎来国产 ADC 爆发阶段。

中国 ADC 凸显技术优势，成为 License out 出海主力军。得益于国内相关 技术平台的完备与发展，在 ADC 领域，本土企业相比 MNC 已具有局部技 术优势，相关 ADC 管线尤其受到海外药企的青睐，近年来迎来 License out 浪潮。2022-2023 年 TOP30 创新药 License Out 交易中，ADC 交易的占比接 近一半，临床管线进度（对外授权时）以 I 期临床管线和临床前管线为主。

芦康沙妥珠单抗：潜在同类最佳 TROP2 ADC 逐鹿全球

TROP2 ADC 研发火热，芦康沙妥珠单抗具备独特优势

TROP2 高表达于多类癌细胞，为优异的泛瘤种靶点。TROP2（人滋养细胞 表面糖蛋白抗原 2，trophoblast cell-surface antigen 2）作为跨膜钙信号传感 器，参与胚胎发育、胎盘组织形成和干细胞增殖。研究表明，TROP2 在正常组织表达有限，而在胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌等多类肿瘤细胞中显著高表 达，与肿瘤发展、粘附降低、侵袭迁移等过程相关，通过多种细胞通路促进 肿瘤的侵袭，导致多类肿瘤的预后不良。TROP2 的跨膜蛋白特征、及其在 多类癌种高表达的特点，使其具有优异的临床治疗靶点潜力。 TROP2 ADC 研发如火如荼，乳腺癌与非小细胞肺癌两大领域备受瞩目。得 益于 TROP2 靶点的优异成药潜力，TROP2 ADC 的研发近年来成为市场热 点。全球首款 TROP2 ADC 为吉利德开发的戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan），已在乳腺癌、尿路上皮癌等领域获批上市，但该产品在疗效、 安全性方面仍有提升空间；后续进展较快的在研产品包括第一三共开发的 德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan/DS-1062）、科伦博泰开发的芦康沙 妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan/SKB264）等，均将乳腺癌、非小细胞肺 癌作为布局的重点领域。

芦康沙妥珠单抗具有机制优势，为全球潜在同类最佳产品。公司开发的芦 康沙妥珠单抗在结构上具有多重亮点，包括中度有效载荷毒性/高 DAR 设 计、自研毒素-连接子策略（Kthiol）、新型碳酸酯结构等，带来相比竞品的 差异化优势：（1）采用不可逆的甲磺酸-硫醇亲核芳香取代偶联，避免了与 血浆白蛋白反应导致的载荷脱落，因此血浆稳定性大幅改善；（2）采用亲水 性更强的 CL2A 连接子，在 DAR 值较高的情况下仍有良好亲水性；（3）细 胞毒素相关的间质性肺炎毒性风险较小。

乳腺癌：治疗格局加速迭代，TROP2 ADC 密集入场

乳腺癌发病率持续攀升，已成为全球第一大癌种。乳腺癌常见于女性，近年 来全球发病率持续攀升，据弗若斯特沙利文统计 2020 年全球发病人数约 226 万人，超过肺癌成为全球第一大癌种，且预计将维持持续增长趋势；在 中国，据国家癌症中心发布数据，乳腺癌新发患者从 2016 年的 31 万人增 长到 2020 年的 33 万人；弗若斯特沙利文预计至 2030 年全球、中国乳腺癌 新发患者分别增长至 267 万、37 万人。

乳腺癌诊疗高度依赖分型，HR 与 HER2 为关键指标。分型不同的乳腺癌 在临床病理特征、治疗、预后和等方面存在较大差别。在传统的乳腺癌分型 中，一般通过雌激素受体（ER）和人类表皮生长因子受体 2（HER2）表型 将乳腺癌分为四大类：人数占比最高、患者生存期较长、预后最佳的 HR+/HER2-型，可依赖 HER2 靶向治疗的 HR+/HER2+型和 HR-/HER2+型， 以及缺乏靶向治疗手段的 HR-/HER2-型（三阴性，TNBC）。

ADC 新药正在改变乳腺癌的治疗格局，HER2 低表达作为新分型出现；新 版 CSCO 指南中 TROP2 ADC 占据一席之地。以 HER2 ADC 德曲妥珠单抗 （DS-8201）为代表的 ADC 新药疗效优异，针对传统 HER2 靶向治疗疗效 有限的 HER2 低表达患者效果优异，快速催动了乳腺癌诊疗格局的变化。 2024 年 CSCO 指南中，首次新增了 HER2 低表达患者的治疗路径，将传统 乳腺癌分型中的 HER2 阴性进一步向下划分为 HER2-不表达、HER2 低表 达两类，而 HER2 低表达患者群体的推荐用药则包括 HER2 ADC 德曲妥珠 单抗、以及 TROP2 ADC 戈沙妥珠单抗。

全球领先的三款 TROP2 ADC 在乳腺癌领域开展密集布局，均以 TNBC 及 HR+HER2-BC 为核心适应症。全球首款 TROP2 ADC 戈沙妥珠单抗已在 TNBC、HR+HER2-领域获批。继戈沙妥珠单抗后，德达博妥单抗、芦康沙 妥珠单抗亦在乳腺癌开展多项注册性临床研究且首发适应症均已处于 NDA 阶段，两个追赶者的疗效及安全性优势或将在乳腺癌市场为其带来后来居 上的潜力。

TNBC：临床需求迫切，首发适应症申报上市

TNBC 以往长期依赖化疗方案，效果不佳，临床亟需更佳手段。TNBC 约占 浸润性乳腺癌的 15%，具有侵袭性高、预后不良的特点，由于肿瘤组织缺乏 ER 及 HER2 等受体表达，缺乏靶向治疗手段，临床长期以序贯化疗作为主 流的治疗手段，一线标准方案包括紫杉烷和/或蒽环类药物。大多数患者在 接受一线治疗后发生疾病进展，并且可选择的标准治疗仅限于化疗（如卡培 他滨、吉西他滨、长春瑞滨或白蛋白结合型紫杉醇等）；且后续的化疗治疗 缓解率低（仅 10-15%）、PFS 较短（仅 2-3 个月），且过去 20 年来患者的整 体 OS 没有发生变化，临床亟需更佳的治疗手段。 PD-1 单抗和 ADC 新晋进入 TNBC 领域，有望更新治疗格局，TROP2 ADC 在 TNBC 领域的拓展空间日渐明确。近年来，PD-1 单抗在 TNBC 领域开展 的探索初见成效，KEYNOTE-355（帕博利珠单抗）和 TORCHLIGHT（特瑞 普利单抗）等研究取得成功。2024 年 CSCO 乳腺癌诊疗指南中首次采用两 张表格分别推荐化疗和免疫治疗方案，凸显了新兴起的免疫治疗的潜在重 要地位，戈沙妥珠单抗也作为紫杉类不敏感患者的治疗方案的 II 类推荐； 未来 TROP2 ADC 的方向进一步明确：作为单药进行后线治疗（作为化疗手 段匮乏后的补充），或联合 PD-1 单抗向前线拓展（替代化疗）。

美国市场先行：PD-1+化疗及 ADC 已站稳脚跟，成为指南首位推荐。帕博 利珠单抗用于高危 TNBC 的辅助治疗、PD-L1 阳性 TNBC 的一线治疗两项 适应症均已成为 NCCN 的首选治疗方案；在 ADC 领域，德曲妥珠单抗为 HER2 低表达人群二线及以上的首选方案，而戈沙妥珠单抗为全人群二线及 以上的首选方案。

TROP2 ADC 单药为后线 TNBC 提供新治疗选择，SKB264 已申报上市。 后线 TNBC 治疗适合作为 TROP2 ADC 领域商业化的“第一站”，首款戈沙 妥珠单抗在美国已进入 NCCN 首位推荐、在中国亦进入 CSCO 指南 II 类推 荐。后续追赶者主要为公司的芦康沙妥珠单抗，于 2023 年 12 月 NDA 获得 受理，有望作为首项适应症获批上市。从临床数据来看（非头对头），芦康 沙妥珠单抗的疗效与同类竞品类似，II 期临床数据中尤其在 OS 获益（16.8 个月）上具有一定优势（III 期 OS 数据尚未成熟）。

TNBC 中的 HER2 低表达群体：HER2 ADC 与 TROP2 ADC 均疗效优异， 前后线定位尚有不确定性。传统的 TNBC 定义中同时包括 HER2 低表达和 HER2 阴性患者，德曲妥珠单抗挖掘出 HER2 低表达患者作为乳腺癌诊疗的 新类别，开启了乳腺癌分型的新时代。此前的注册性临床试验中，针对 HRHER2low 患者，德曲妥珠单抗的 mOS 达 18.2 个月，在基线、对照组 mOS 类似的情况下优于戈沙妥珠单抗的 HER2 低表达亚组；同时，第一三共 TROPION-PanTumor01 研究的亚组分析表明，TROP2 ADC 德达博妥单抗针 对拓扑异构酶 ADC（如德曲妥珠单抗）经治患者具有较好的响应率，提示 可作为 HER2 ADC 的后线补充。目前的数据和申报情况来看，HER2 ADC 的后线疗效优异，与 TROP2 ADC 处于并线状态；而随着未来 TROP2 ADC 进入一线后，有望成为 HER2 ADC 的前线（德曲妥珠单抗尚未开启该领域 的一线注册性 III 期临床试验）。

TROP2 ADC±PD-1 单抗有望成为新一代一线标准疗法。PD-1 单抗正在快 速改变 TNBC 领域的一线治疗格局。在美国，帕博利珠单抗+化疗已成为 PD-L1 阳性 TNBC 患者的一线标准治疗；在中国，特瑞普利单抗的 TORCHLIGHT 研究在全人群中（ITT）展现出联合 nab-P 治疗带来的 OS 获 益趋势，进而获批 PD-L1 阳性（CPS≥1）TNBC 适应症。而 TROP2 ADC 的引入有望进一步改善该领域患者的生存获益：

戈沙妥珠单抗、德达博妥单抗已展现明确的注册路径：二者均开展了 两项一线 TNBC 注册性临床，分别针对 PD-L1 阳性患者（联合 PD1/PD-L1 疗法）、针对 PD-L1 阴性或 PD-1/PD-L1 疗法不适用患者 （TROP2 ADC 单药），开发路径明确。其中，德达博妥单抗于 2023 年 ESMO 披露的数据展现了联合度伐利尤单抗的有效数据，尤其提示在 PD-L1 低表达患者中亦有较高获益；而相比之下，K 药的 KEYNOTE355 研究在 PD-L1 CPS≥1 的人群中未取得对照化疗的 OS 获益的显著 结果，仅针对 CPS≥10 人群取得 OS 优效，TROP2 ADC 的疗效提高具 有优异潜力。

芦康沙妥珠单抗路径与竞品类似，一线 TNBC 布局稳步推进：在 PDL1 阴性患者中，科伦博泰已开展单药对照化疗的注册性 III 期临床； 此外，芦康沙妥珠单抗联合 A167（PD-L1 单抗）的 II 期临床正在进行 中，前期披露的 I 期数据展现较高的 ORR 获益（85.7%）。

TROP2 ADC 具有辅助治疗潜力，持续向 TNBC 前线治疗推进。2023 年 5 月，默沙东开展 III 期试验，探索芦康沙妥珠单抗联合 K 药治疗经 PD-1+化 疗新辅助治疗手术后没有达到完全病例缓解 TNBC。此前戈沙妥珠单抗、德 达博妥单抗亦在围手术期开展 III 期临床试验布局。TROP2 ADC 持续向前 线探索，有望显著改变 TNBC 的治疗格局。

HR+HER2-BC：内分泌治疗后线疗法空间广阔

HR+HER2-BC 的前线治疗现依赖 CDK4/6 抑制剂和内分泌疗法，化疗及 ADC 主要作为后线补充。HR 阳性患者是乳腺癌最大的患者群体、也是预 后最良好的患者群体。该类患者伴随较高的雌激素受体、孕激素受体表达水平，内分泌疗法疗效优异，相关药物包括芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌 激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）等。内分泌 治疗联合 CDK4/6 抑制剂是目前的一线首选疗法，通常内分泌治疗也会用 作二线、三线治疗（耐受性优于化疗），内分泌和靶向治疗失败后，往往进 一步选择单药化疗或 ADC。

内分泌治疗失败患者群体尚缺乏有效治疗手段，TROP2 ADC 有望大展身 手。临床目前主要以化疗作为 CDK4/6 抑制剂、内分泌治疗失败后的治疗手 段，相比一线 CDK4/6i+AI 可超过 30 个月的 mPFS，后线化疗的 mPFS 仅 有 5 个月左右，为 TROP2 ADC 的引入提供广阔空间。目前 TROP2 ADC 的 主要布局包括两个方向 。 方向一：接续化疗，开拓末线市场。化疗耐药后的群体缺乏标准治疗手 段，此前 SG 通过该适应症的单臂临床申报上市。公司在国内亦开展该 适应症的注册性临床试验。 方向二：替代化疗，接续内分泌疗法。SG、MSD 等均开设此临床试验。

SKB264 早期临床数据优异，处于紧密追赶态势。戈沙妥珠单抗、德达博妥 单抗均已完成化疗经治 HR+HER2-BC 的注册性临床，其中戈沙妥珠单抗已 在欧美获批上市，二者在中国均处于 NDA 阶段。芦康沙妥珠单抗的 I/II 期 临床数据于 2023 年 ESMO 年会发布，其针对化疗经治患者的 ORR（36.8%）、 PFS（11.1 个月）均为目前同类最高（非头对头），对应的临床布局已较为齐 全： 化疗经治领域：科伦博泰开展国内注册性 III 期临床，相比两款竞品处 于紧密追赶态势； 化疗未治领域（内分泌后第一线治疗）：默沙东于 24 年 4 月开展单药 及联合 K 药的全球注册性 III 期临床，进度接近戈沙妥珠单抗（23 年5 月开展 III 期）。

小结：DS-8201 时代，如何看待乳腺癌领域中的 TROP2 ADC

新一代 HER ADC 产品 DS-8201（T-DXd，德曲妥珠单抗）的横空出世开启 了乳腺癌的新分型模式，有望迅速改变乳腺癌领域的治疗格局。TROP2 作 为另一在乳腺癌领域备受关注的 ADC 靶点，在 DS-8201 开创的时代扮演的 角色尚存在不确定性： 如何看待 TROP2 ADC 对 DS-8201 时代乳腺癌治疗路径的影响？ 在 HER2low 领域，如何看待 TROP2 ADC 与 HER2 ADC 的竞争，二者 的患者重叠程度如何？ 对于该问题，我们认为需分情况讨论，可参考海外第一三共针对乳腺癌领域 的布局思路。第一三共同时手握 T-DXd 和 Dato-DXd 两款重磅产品，在乳 腺癌领域进行了错落有致的布局。此前，T-DXd 在 DESTINY-Breast04 研究 中大获成功，取得了划时代意义、开创了新分型治疗路径，该研究聚焦后线 疗法，同时在 HER2 低表达的 HR+和 HR-患者取得成功，也推动 T-DXd 用 于 HR-HER2low 患者成为传统分型尚 TNBC 领域的后线方案。但后续第一三 共 进 军 一 线 的 DESTINY-Breast06 研 究 主 要 针 对 人 群 更 广 阔 的 HR+HER2low 患者，而不包括 HER2low 患者与 TNBC 的重叠部分。 在 HR+领域，HER2 ADC 已展现出疗效优异。T-DXd 或将成为 DatoDXd 的前线，TROP2 ADC 未来或将作为后线治疗。除第一三共的布局 外，吉利德亦已于 2024Q1 开展 II 期临床 SERIES 研究，探索 SG 在 TDXd 耐药的 HR+HER2low 患者中的疗效。 在 HR-（TNBC）领域，随着后续 TROP2 ADC 逐步拓展至一线乃至辅 助治疗，HER2 ADC 或将成为 TROP2 ADC 的后线治疗。

非小细胞肺癌：优选赛道，优势所在，全线布局加速

肺癌全球发病率居高不下，恶性程度较高。肺癌为目前全球第二大常见癌 症，也是癌症死亡的主要原因，NSCLC（非小细胞肺癌）为肺癌的主要亚 型，占比 85%以上，约 55%的 NSCLC 患者在诊断时已为晚期；美国及中国 NSCLC 患者的五年生存率分别为 8%及低于 5%，疾病负担严重。

NSCLC 的分型诊疗高度依赖于驱动基因突变诊断。基于 EGFR 等驱动基因 对肺癌进行分子亚型分型的方法已在临床实践中得到充分证实，并相应诞 生了各类针对驱动基因分子的靶向药。靶向药相比传统化疗药物具有高疗 效、低毒性特点，可显著改善预后；此外，驱动基因阴性患者的诊疗在近年 来受益于 PD-1 单抗等免疫检查点抑制剂的兴起。靶向治疗与免疫治疗均在肺癌的诊疗中发挥愈发重要的作用。

TROP2 ADC 集中发力，芦康沙妥珠单抗临床设计带来竞争优势。NSCLC 历来是泛癌种创新药竞争的主战场，戈沙妥珠单抗、德达博妥单抗、芦康沙 妥珠单抗均将该领域作为临床布局核心。参照此前竞品未能取得阳性结果 的失败经验，TROP2 ADC 对于患者人群的筛选设计或成为制胜关键。芦康 沙妥珠单抗的开发策略中，科伦博泰根据患者的驱动基因表达，将患者分为 EGFR-TKI 突变耐药、以及驱动基因阴性一线治疗（联合 PD-1）两大赛道； 据目前已披露的数据来看，这有望成为设计最科学合理、成功率最高的临床 注册路径，或带来显著的差异化竞争优势。

EGFR-TKI 突变耐药：优势所在，别出心裁，进展领先

EGFR-TKI 耐药为临床目前的棘手难题。EGFR 是 NSCLC 最常见的驱动突 变基因，相关靶向药物兼具优异的疗效与安全性，在临床广泛使用。然而， EGFR-TKI 耐药后尚缺乏有效的治疗手段，化疗仍占据重要地位，但 PFS 有 限（仅 4-5 个月）。主流的 PD-1 单抗中，K 药、O 药相继在该适应症受挫， 目前仅有信迪利单抗获批，依托新一代技术的药物目前愈发受到关注。

竞品受挫的前车之鉴：TROP2 ADC + EGFR-TKI 耐药或为二线治疗领域 “最优组合”。此前，戈沙妥珠单抗、德达博妥单抗均在后线开展全人群的 注册性研究（同时包含驱动基因阳性和阴性患者），但 TROP2 ADC 针对不 同人群展现出不同的获益趋势：  吉利德开展的 EVOKE-01 研究：戈沙妥珠单抗对照多西他赛化疗，未 达到 OS 主要终点，尤其对于 PD-1/PD-L1 响应的患者亚组 OS 无区别 （我们推测为失败主因之一）； 阿斯利康/第一三共开展的 TROPION-LUNG01 研究：德达博妥单抗对 照多西他赛在中期分析达到 PFS 主要终点、但整体 OS 未达到主要终 点（非鳞癌亚组展出有临床获益的 OS 趋势），各亚组的获益具有较大 差异：非鳞癌优于鳞癌亚组（PFS HR 0.63 vs 1.38）、基因突变阳性优于 基因突变阴性（PFS HR 0.38 vs 0.84）（突变亚型不设限，含 EGFR、 ALK 等多种基因突变）。 戈沙妥珠单抗、德达博妥单抗的临床试验均表明，在二线患者群体中，伴驱 动基因突变（尤其 EGFR 突变）的患者群体对于 TROP2 ADC 的响应整体 优于野生型患者。而科伦博泰则直接针对 EGFR-TKI 耐药群体开展注册性 临床，此前 II 期临床已取得同类产品中的目前最佳 PFS 数据，在细分赛道 选择上展现出更佳适配潜力。

瞄准 EGFR-TKI 耐药领域，二线、三线双管齐下。目前芦康沙妥珠单抗开 展多项针对 EGFR-TKI 治疗失败患者群体的注册性临床试验，涵盖二线 （TKI 耐药后未经化疗治疗）、三线（TKI 及化疗经治）。其中，全球开展的 三线治疗 MK-2870-004 研究于 2023 年开展，考虑到末线 PFS、OS 较短， 我们预计有望率先迎来数据读出，有望在 2024 年申报上市；后续针对二线 群体的国内 SKB264-III-09 研究开展较早（2023 年年中开始），有望 2025 年 迎来数据读出；而全球开展的二线治疗 MK-2870-009 研究预计将为全球销 售提供最有力的支撑。

野生型前线治疗：默沙东核心优势所在，临床数据亮眼

野生型 NSCLC 为 K 药的核心适应症，为默沙东的竞争优势所在。默沙东 凭借 KEYNOTE-189、KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-407 等里程碑研究，引 领了领域内的用药迭代，改写了临床治疗标准，奠定了 K 药乃至 PD-1 单抗 在一线野生型 NSCLC 领域的基石用药地位。K 药±化疗已成为全球范围内 最火热的野生型 NSCLC 治疗手段，为默沙东的核心优势所在。ADC 相比 化疗具有显著的疗效和安全性优势，从 K 药+化疗到 K 药+ADC 的升级迭 代有望成为默沙东在一线野生型 NSCLC 领域的新一轮布局主题。

芦康沙妥珠单抗疗效亮眼，有望成为全球同类最佳产品。芦康沙妥珠单抗 联合 KL-A167（PD-L1 单抗）用于一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的 II 期 研究（OptiTROP-Lung01）结果披露于 2024 年 ASCO 会议，患者给药剂量 分别为 5 mg/kg Q3W + 1200 mg Q3W（队列 1A）、5 mg/kg Q2W + 900 mg Q2W（队列 1B）。临床数据整体亮眼，尤其 PFS 数据，1A 队列 PFS 达 15.4 个月，大幅高于 K 药+化疗方案（非头对头对比），1B 队列已展现出明显的 ORR、DCR 优势，PFS 尚未成熟，整体展现出全球同类最佳潜力。

芦康沙妥珠单抗布局充分，竞争优势显著。PD-1 单抗为代表的免疫治疗彻 底改变了晚期 NSCLC 患者的治疗格局，并为患者带来长期生存希望，但整 体仍有上升空间。从化疗到 ADC 的优化和升级为目前最火热的研究方向之 一。戈沙妥珠单抗、德达博妥单抗、芦康沙妥珠单抗均在该领域开展布局， 尤其德达博妥单抗开展多项注册性临床试验，力图覆盖一线野生型全人群， 在 NSCLC 领域有针对全球首款 TROP2 ADC 戈沙妥珠单抗弯道超车的机 会。芦康沙妥珠单抗亦开展多项临床布局，我们判断其优势主要包括：（1） 背靠默沙东，紧密绑定 K 药，在 NSCLC 领域具有强大的资源优势；（2）产 品过硬，取得同类最佳的临床数据。 目前默沙东在该领域主导开展的芦康沙妥珠单抗的注册性临床布局包括： 联合 K 药的辅助治疗（MK-2870-019 研究）、联合 K 药针对 PD-L1 TPS≥ 50%患者群体的一线治疗（MK-2870-007 研究）、联合 K 药针对鳞癌的维持 治疗（MK-2870-023 研究）。此外，公司在国内主导开展联合 K 药针对 PDL1 TPS≥1%患者群体的一线治疗（SKB264-III-12 研究）。随着多项临床试 验的陆续开展，未来患者群体预计将逐步扩展至一线 NSCLC 全人群，实现 对传统化疗药物的迭代。

默沙东全面发力，多癌种广泛布局

芦康沙妥珠单抗已成为默沙东在肿瘤领域的“桥头堡”。默沙东于 2022 年 5 月获得公司授予在大中华区以外的所有地区开发、制造及商业化 SKB264 （MK-2870）的独家权利，在 2023 年以来，默沙东已围绕该产品陆续开展 10 项关键 III 期临床试验，以肺癌、乳腺癌为核心，进而涵盖多个癌种领域， 包括宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌等；临床试验开设密度显著高于默沙东其他 产品，培养地位及布局核心程度可类比早期的 K 药。

研发管线充沛，核心品种陆续步入收获期

A166：率先进入 HER2+ BC 领域的国产差异化 HER2 ADC

HER2 为成熟的抗肿瘤靶点，HER2 ADC 已成为 HER2+ BC 等领域的重要 治疗手段。HER2 为正常组织中低表达的细胞表皮受体，但可通过肿瘤细胞 的过度表达得到异常激活、进而促进肿瘤生长，是多种常见肿瘤的重要原癌 基因，如乳腺癌、结直肠癌、食道癌等。多年来，临床一直将 HER2 作为成 熟可靠的抗癌靶点，成功以各种方式进行 HER2 靶向治疗，其中 HER2 ADC 是近年来临床取得的重大突破之一，相关药物市场规模有望迎来高速增长。

HER2+ BC 领域中，ADC 已成为曲妥珠耐药后重要的治疗手段。目前全球 共有 3 款 HER2 ADC 上市，分别为阿斯利康的 T-Dxd（德曲妥珠单抗）、罗 氏的 T-DM1（恩美曲妥珠单抗）和荣昌生物的维迪西妥单抗，其中 T-Dxd 和 T-DM1 均以 HER2+ BC 作为主要适应症。HER2+ BC 占乳腺癌患者群体 的 15-30%，据弗罗斯特沙利文统计中国 2022 年 HER2+ BC 发病数达 8.66 万例，并预期至 2030 年达 9.41 万例，患者群体庞大。T-Dxd 和 T-DM1 针 对 HER2+ BC 疗效优异，已被纳入临床指南，成为曲妥珠耐药后的标准治 疗手段。

A166 为公司自主研发的 HER2 ADC，相比竞品在结构上具有差异化。A166 采取高毒性有效载荷、低 DAR 设计，毒素为新型高细胞毒性微管蛋白抑制 剂 duostatin-5，连接子为具有良好血浆稳定性和化学可牵引性的 Val-Cit 二 肽，DAR 值仅为 2。高毒性的载荷使 A166 在低 DAR 下也能发挥强效肿瘤 杀伤作用；而位点特异性的低 DAR 值偶联通过提高 ADC 稳定性和降低血 液循环中的过早释放，确保了 A166 的安全性。

从早期临床数据来看，差异化的结构为 A166 带来一定的临床竞争优势： （1）针对 HER2+ BC 患者，在几次给药后可快速在较早期产生疗效反应； （2）无间质性肺炎，血液毒性亦相对良好，在安全性上具备优势。具体而 言，在疗效方面，A166 治疗晚期 HER2+BC 于 RP2D 时（4.8mg/kg Q3W） 的 ORR 为 73.9%、DCR 为 82.6%，针对晚期 HER2+GC 或食管胃交界部腺 癌的 ORR 为 31.3%、DCR 为 68.8%；在安全性方面，A166 最常见的 TRAE 主要与眼部和周围神经相关（可逆），心脏、血液、胃肠及肺毒性并非常见， 在大部分情况下均属轻微。

A167：处于上市申报阶段的 PD-L1 单抗

鼻咽癌已有多款 PD-1/PD-L1 单抗获批，市场竞争相对饱和。鼻咽癌（NPC） 具有恶性程度高、呈浸润性生长、发病隐蔽等特点，临床治疗面临挑战。据 国家癌症中心发布的《2022 年中国恶性肿瘤疾病负担情况》，2022 年全国 鼻咽癌新发病例 5.1 万人，死亡病例 2.84 万人。作为治疗肿瘤的新一代基 石药物，PD-1/PD-L1 单抗的市场在近年来已迎来充分发展，国内市场竞争 相对激烈。在鼻咽癌领域，目前一线乃至多线治疗均有多款 PD-1/PD-L1 单 抗作为标准疗法获批，市场竞争相对激烈。

A167 的鼻咽癌适应症处于上市审评阶段，未来有望通过联用 ADC 开拓新 市场空间。A167 围绕鼻咽癌开展两项注册性临床研究：（1）针对三线及以 上 RM-NPC 的单药治疗，目前已处于 NDA 阶段，有望 2024 年内获批上市； （2）针对一线 RM-NPC 的治疗（联合顺铂+吉西他滨），III 期临床于 2023 年 6 月完成患者入组。鼻咽癌领域的 PD-1/PD-L1 单抗竞争相对饱和，未来 A167 有望依托公司平台优势，通过联合 ADC 在肿瘤领域获得差异化竞争 优势，此前公司已开展 A167+SKB264 用于一线野生型 NSCLC、以及一线 TNBC 的探索性临床试验。

A140：西妥昔单抗生物类似药，市场空间广阔

西妥昔单抗为治疗结直肠癌的重要手段，国内仅有西妥昔单抗获批上市。 胞外EGFR 在结直肠癌等多种肿瘤中高表达，为该类肿瘤的重要治疗靶点， 尤其当患者基因检测显示未发生 RAS 突变（野生型）时，使用 EGFR 抗体 的获益更大，生存期显著延长。目前全球上市的 EGFR 抗体主要为默克的 西妥昔单抗和安进的帕尼单抗。西妥昔单抗于 2013 年获批进口，在 2017 版 -2020 版国家医保谈判目录中限制使用范围为“限 RAS 基因野生型的转移 性结直肠癌”，2021 版-2022 版国家医保谈判目录中限制使用范围增加至“限 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌以及头颈部鳞状细胞癌”。据米内网统计， 2022 年国内西妥昔单抗注射液在公立医院终端的销售额超过 20 亿元。

公司的西妥昔单抗生物类似药已处于上市申请阶段，国内竞争格局温和。 公司的西妥昔单抗生物类似药 A140 于 2023 年 9 月上市申请获得 NMPA 受 理，用于治疗转移性结直肠癌，为公司首款生物类似药，也是国内首款西妥 昔单抗生物类似药。国内的西妥昔单抗竞争格局温和，除默克原研产品外， 先声再明/迈博药业合作开发的西妥昔单抗β于 2024 年 6 月获批上市，为改 良型新药。相比改良型新药，A140 为与原研完全相似的生物类似药，有望 直接承接原研产品的适应症布局。

A400：国产首发，第二代 RET 抑制剂疗效优异

RET 突变存在于多个瘤种，RET 选择性抑制剂具有广阔临床需求。RET 基 因突变在多个瘤种中具有驱动作用，占全部肿瘤的约 1-2%患者群体，其中 在 NSCLC、甲状腺髓样癌（MTC）中较为常见，针对性药物包括主要为 RET 选择性抑制剂（SRI），国内上市产品为普拉替尼和塞普替尼，二者均存在部 分患者不耐受或继发耐药问题，临床仍存在广阔需求。 A400 为公司开发的新一代选择性 RET 抑制剂，早期临床数据优异。披露 于 2023 年 ASCO 会议的 I/II 期临床研究数据表明，A400 对常见的 RET 基 因融合和突变具有广泛抑制活性，展示出更好的入脑活性，并展现出克服第 一代 SRI 耐药的潜力。 目前 A400 围绕 1L NSCLC、2L+ NSCLC 两项注册性临床试验，有望成为 治疗 RET 基因改变实体瘤的首款国产第二代 SRI。此外，2021 年 3 月，公 司授予 Ellipses Pharma A400 包括美国和欧洲在内的部分地区独家授权，公 司保留大中华区、韩国、新加坡和马来西亚等部分亚太地区的权利；当前， A400 正在中国、美国和西班牙同步开展临床研究。

研发管线充沛，后续多款产品保障长期发展

处于早期临床阶段的 ADC 产品： SKB315（CLDN18.2 ADC）：采用许可合作方式的全球策略开发（默沙 东拥有独家全球开发及商业化权利），正在全球开展治疗晚期实体瘤的 I/II 期临床试验。SKB315 采用差异化的有效载荷-连接子设计，具有对 高至低 CLDN18.2 表达肿瘤的治疗潜力。 SKB410（Nectin-4 ADC）：已启动 Ia 期临床试验，公司目前与默沙东 合作进行早期临床开发。差异化竞争优势包括潜在的治疗窗口拓展、 潜在的安全性提升。 SKB518：2024 年 6 月在中国获批开展临床试验。 SKB501：目前处于 IND 阶段。

处于早中期临床阶段的非 ADC 产品： A223：有望成为中国首批国产小分子 JAK1/2 抑制剂之一。JAK 抑制 剂作为新一代靶向药物，近年来正在逐渐引领自免领域的用药迭代升 级。A223 目前针对类风湿性关节炎、斑秃开展两项 II 期临床，其中前 者已完成患者入组工作。A277：有望成为中国首批用于治疗 CKD-aP 的外周限制性 KOR 激动 剂之一。A227 为新型外周限制性 KOR 激动剂，在设计上不进入中枢 神经系统，仅选择性作用于脑外感觉神经及若干免疫细胞的 KOR，最 大程度地减少阿片类药物的依赖。目前 A227 处于 II 期临床阶段。 A296：新型第二代小分子 STING 激动剂。STING 通路是重要的 DNA 感应过程，可诱导对微生物和基因的先天免疫。多项海内外研究数据 表明 STING 激动剂可重塑肿瘤的免疫微环境，与免疫检查点抑制剂的 联用有望增强抗肿瘤治疗效果。A296 的静脉给药剂型、瘤内给药剂型 目前均处于 I 期临床阶段。SKB378：有望成为中国首个国产 TSLP 单抗，用于治疗中重度哮喘。 TSLP 为重要的细胞因子，与哮喘的病理生理学密切相关，且针对嗜酸 性及非嗜酸性哮喘均具有良好潜力。SKB378 目前 I 期临床已完成。 SKB336：中国首个进入临床阶段国产抗 FXI/FXIa 药物。FXI/FXla 缺 乏会导致凝块不稳定并防止血管闭塞，因此可作为预防及治疗血栓栓 塞性疾病的靶点。SKB336 有望成为 TKA（全膝关节置换术）后预防 及治疗的 VTE（静脉血栓栓塞症）的有效策略，目前 I 期临床已完成。

编辑：火腿肠