2024年生物医药行业专题报告：多款DMT进入3期阶段，PD药物市场有望快速成长

一、现有 PD 药物未满足的临床需求

帕金森病（Parkinson′s disease, PD）是继阿尔茨海默症（AD）后第二常见的神经系统退行性 疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，以及纹状体区多巴胺 递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变为显著特征。 帕金森病临床表现主要有震颤（主要是静止性的，并描述为手搓丸样震颤）、肌强直、动作迟 缓、姿势平衡障碍等运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍（尿失禁、便秘、吞咽 困难、直立性低血压）、认知和精神障碍（焦虑、抑郁、情绪变化）等非运动症状。

(一)现有 PD 药物作用机制和分类

目前国内外已上市的 PD 药物主要作用机制是增加大脑内多巴胺含量，或通过多种方式增加 多巴胺能刺激，促进多巴胺合成和代谢。目前临床上尚缺乏具有循证医学证据支持的疾病修饰作 用的 PD 药物，但有多种可以改善 PD 症状的药物。

根据中国帕金森病治疗指南（第四版），可以改善帕金森病症状的药物大致有 6 大类： （1）多巴胺替代剂和左旋多巴脱羧酶抑制剂组成的复方制剂（可以减少左旋多巴在外周的降 解），能补充脑内多巴胺，例如卡左双多巴、多巴丝肼； （2）多巴胺受体激动剂，能激活多巴胺受体，例如普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀等； （3）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂，能阻断多巴胺替代剂的代谢，例如恩他卡 朋、托卡朋等； （4）B 型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂，能抑制多巴胺的代谢，例如司来吉兰、雷沙吉兰等； （5）腺苷 A2A 受体拮抗剂，例如伊曲茶碱； （6）其它种类药物，例如苯扎托品、金刚烷胺等。

根据美国家庭医生协会 AAFP 指南： （1）卡比多巴/左旋多巴，非麦角多巴胺激动剂和单胺氧化酶-B 抑制剂可作为治疗帕金森病 的首选药物； （2）多巴胺激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂或单胺氧化酶-B 抑制剂可与卡比多巴/左旋 多巴联用治疗晚期帕金森病的运动症状。

(二)现有 PD 药物无法改变疾病进展

目前 PD 发病机制并不明确，暂无可用于早期诊断的生物标志物，目前临床应用的药物或手 术治疗方法均只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法达到治愈。疾病一旦发生将随时间推 移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段进展快。 早期治疗一般起始多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制（针对多靶点）的药物小剂 量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。

中晚期治疗需妥善处理运动并发症。运动并发症主要有症状波动（即 ON 开-OFF 关现象，ON 指患者突然活动正常，肢体僵硬消失，可以自如活动；OFF 指患者突然出现肢体僵直，运动不能） 和运动障碍，严重影响患者的生活质量。

(三)长期使用左旋多巴等药物可能导致运动并发症

根据英国 NICE 指南，左旋多巴是一线 PD 药物中相对更有效的对症治疗药物，但其也更容 易导致运动并发症。此外，在晚期 PD 患者中，口服左旋多巴面对多种挑战，例如患者的胃肠道 功能下降导致药物无法及时进入体内，而且口服药物不能将患者体内的药物浓度维持在一个稳定 水平，也导致患者运动障碍的加剧。

目前临床上主要通过提供持续性多巴胺能刺激（CDS）的药物或手段来对运动并发症起到延 缓和治疗的作用，或者通过调整服药次数、剂量或添加药物来改善运动并发症症状。 但是，通过药物调整找到最佳的症状控制与避免发生运动并发症之间平衡点的过程可能相当 复杂。

二、疾病修饰疗法成为 PD 药物研发热点

(一)全球 PD 药物研发管线进展情况

截至 2023 年 1 月 31 日，在 ClinicalTrials.gov 注册的 PD 在研管线共 139 个，对症治疗（ST） 76 个，疾病修饰疗法（DMT）63 个，其中有 14 个 ST 和 6 个 DMT 处于 3 期阶段。

根据美国帕金森病协会 APDA 对 2023 年 PD 管线的分析，主要关注的 DMT（蓝色）/药物有： LRRK2/BIIB122，alpha-synuclein/Buntanetap，oxidative stress/Sulfuraphane，c-Abl kinase/IKT-148009， Cell-based therapy/Bemdaneprocel，Decreasing inflammation/RO-7486967/selnoflast，Targeting cell death/KM819。

根据 2024 年 3 月 Dr. Kevin McFarthing 更新的 THE PARKINSON'S HOPE LIST，近五年已获 批上市的抗 PD 药物有 7 个，2023 年已提交 FDA 上市申请的有 3 个，包括 ABBV-951，IPX203， SPN-830，以上 10 个均为 ST 药物，其中仅 Istradefylline (Nouriast)为 NCE，其他均为 Reformulation。 截至 2024 年 3 月，PD 在研管线共 163 个（87 个 ST，76 个 DMT），处于 3 期阶段管线有 16 个。

(二)ST 多巴胺能靶点管线进展较快

从靶点分类看，ST 仍以多巴胺能靶点为主，目前有多个处于 3 期阶段的药物，其中 AbbVie 开发的 ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）和 Cerevel 开发的 Tavapadon 关注度较高。

1、ABBV-951 有望获批上市

ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）是 AbbVie 开发的一款左旋多巴和卡比多巴前体药物， 具有较高的水溶性和良好的化学稳定性，可通过皮下泵持续皮下输注给药，进而维持患者体内左 旋多巴和卡比多巴浓度稳定。

ABBV-951 可显著改善晚期 PD 患者的运动并发症。根据 ABBV-951 的 3 期临床试验 M15- 736 结果，与口服左旋多巴/卡比多巴（levodopa/carbidopa）相比，每天持续 24 小时皮下输注 ABBV951，在第 12 周时，ABBV-951 组“Good On”时间增加 2.72 小时，而口服药物组增加 0.97 小时 （p=0.0083）。并且，在第 1 周时就观察到 ABBV-951 组改善患者的“Good On”时间，并持续整个 12 周治疗周期。此外，试验还观察到，ABBV-951 组平均不良“Off”时间较基线的改善。治疗 12 周 后，ABBV-951 组“Off”时间降低了 2.75 小时，口服药物组降低了 0.96 小时（p=0.0054）。

ABBV-951 有望获得 FDA 批准上市。2022 年 5 月 AbbVie 向 FDA 提交 ABBV-951 的 NDA， 2023 年 3 月收到 CRL，FDA 要求补充皮下泵的相关资料，2023 年 12 月提交 CRR，2024 年 6 月 再次收到 CRL，主要因第三方生产商未通过检查，不涉及 ABBV-951 及皮下泵的安全性、有效性、 标签相关的问题，后续将继续申报上市。目前 ABBV-951 已先后于 2024 年 1 月和 2 月在欧洲和加 拿大获批上市。

2、Tavapadon 顶线数据积极

Cerevel 开发的 Tavapadon 为一款潜在的 FIC 高选择性 D1/D5 受体部分激动剂，且半衰期较 长，能够更好做到治疗效果和运动并发症之间的平衡，有潜力成为早期 PD 单药治疗和晚期 PD 辅 助治疗药物。

Tavapadon 的 1b 期临床试验结果表明其改善运动症状的作用和左旋多巴相当且更持久。 Tavapadon 的 II 期临床数据表明，和对照组相比，Tavapadon 组的 MDS-UPDRS part III 分数下降 4.8 分（P=0.04），且安全性和耐受性良好，头痛和恶心等不良反应较轻。

晚期 PD 顶线数据积极。2024 年 4 月 18 日，Cerevel 宣布 Tavapadon 为期 27 周的针对晚期 PD 的 3 期临床（507 adults）顶线数据积极，达到主要临床终点，Tavapadon+LD 治疗组没有运动 障碍的“ON”时间显著提升 1.1h（1.7h VS 0.6h, P<0.0001）。此外，预计 Tavapadon 针对早期 PD 的 两项 3 期临床也将于 2024H2 读出数据。

(三)DMT 成为 PD 药物研发热点

随着对 PD 发病机制的深入研究，更多潜在致病靶点被发现，让有望改变疾病进展的 PD 药物 研发出现了更多可能。有望减缓甚至阻止疾病发展进程的疾病修饰疗法 DMT 成为近年来 PD 药 物研发的热点。根据文献数据，2023 年 PD 在研管线中研究最多的 DMT 靶点为 α-突触核蛋白（αsyn），其次分别为细胞疗法、肠道菌群疗法以及 GLP-1 受体激动剂等。

1、以 α-syn 为靶点的在研药物

（1）Buntanetap

Buntanetap 是 Annovis Bio 公司开发的一种可阻断 mRNA 翻译表达神经毒性蛋白的小分子抑 制剂。Buntanetap 能够抑制 β 淀粉样蛋白的前体蛋白 APP、tau 蛋白、α-突触核蛋白等多种神经毒 性蛋白的翻译表达，可改善突触传递、轴突运输和减少神经炎症，有望减缓多种神经退行性疾病 的疾病进程。

2024 年 6 月，Annovis Bio 公布了 Buntanetap 在 AD 患者的 2/3 期临床研究结果，Buntanetap 可显著改善轻度 AD 患者 ADAS-Cog 11 的评分，并降低患者血浆 Tau 蛋白水平，在 APOE4 基因 携带者也具有较好的安全性，且没有 ARIA 发生。

2024 年 7 月，Annovis Bio 公布了 Buntanetap 在早期 PD 患者的 3 期临床研究结果： （1）Buntanetap 可显著改善有轻度认知障碍的（MMSE 20-26）PD 患者的认知能力； （2）Buntanetap 在确诊超过 3 年的 PD 患者中，其主要终点 MDS-UPDRS 第 II 部分（评估患 者日常生活能力）、关键次要终点 MDS-UPDRS 第 III 部分（评估患者的运动功能）、以及 MDSUPDRS 第 II+III 部分和 MDS-UPDRS 总分均具有显著改善； （3）Buntanetap 在姿势不稳定和步态困难的患者中（PIGD），其主要终点 MDS-UPDRS 第 II 部分（评估患者日常生活能力）、关键次要终点 MDS-UPDRS 第 III 部分（评估患者的运动功能）、 以及 MDS-UPDRS 第 II+III 部分和 MDS-UPDRS 总分均具有显著改善； （4）Buntanetap 有降低神经毒性蛋白和炎症、增加轴突完整性和突触功能的趋势。

（2）Risvodetinib (IKT-148009)

IKT-148009 是一种小分子 c-Abl 激酶抑制剂，可降低 c-Abl 激酶的活性。有研究表明，c-Abl 的过度激活是氧化应激的下游效应，c-Abl 激活增加可能与 α-突触核蛋白聚集相关。IKT-148009 目 前正在进行 2 期临床试验以进一步探讨其安全性、耐受性以及初步疗效。

（3）Lu AF82422

Lu AF82422 是一种靶向 α-syn C 末端的人免疫球蛋白 G1（IgG1）单克隆抗体，可优先与细胞 外聚集的 α-syn 结合。根据 Lu AF82422 的 1 期临床试验结果，Lu AF82422 的血浆浓度对游离 αsyn 的血浆浓度和游离与总 α-syn 的比率具有直接的、浓度依赖性的降低作用，可降低高剂量 PD 队列中 CSF 的游离与总 α-syn 比值。

2、LRRK2 激酶抑制剂 BIIB122

BIIB122 是 Denali 公司开发的一款潜在 FIC 小分子 LRRK2 激酶抑制剂，可通过抑制 LRRK2 激酶活性恢复溶酶体的功能，可能对携带或不携带 LRRK2 基因突变的 PD 患者有效。 BIIB122 在健康志愿者中开展的 1 期临床研究（N=184）和在 PD 患者中开展的 1b 期临床研究（N=36）结果表明，通过测量 pS935 LRRK2 和 pT73 Rab10 变化，证实 BIIB122 参与了 LRRK2 靶点调控和下游信号通路，尿液中生物标志物溶酶体脂质 BMP 水平呈剂量依赖性减少。

目前 Biogen 和 Denali 公司正在海外开展一项 2b 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究， 计划入组 640 例受试者，以确定 BIIB122 在早期特发性携带或不携带 LRRK2 基因突变的 PD 患者 中的疗效和安全性。

3、GLP-1 受体激动剂

赛诺菲开发的利司那肽 Lixisenatide 是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可减少 神经炎症，增加突触功能，具有神经保护的作用。Lixisenatide 的 2 期临床试验结果表明，在 12 个 月时，治疗组患者的 MDS-UPDRS 第Ⅲ部分评分变化为-0.04 分，而安慰剂组的评分变化为+3.04 分。在 14 个月时，经过 2 个月洗脱期后，停药状态的平均 MDS-UPDRS 运动评分，治疗组为 17.7 分，安慰剂组为 20.6 分。在安全性方面，治疗组组 46%的人出现恶心，13%的人出现呕吐。

4、其他靶点在研药物

（1）细胞疗法 Bemdaneprocel

Bemdaneprocel（BRT-DA01）是 BlueRock 公司开发的一款细胞疗法，由多能干细胞衍生、可 产生多巴胺的神经元组成，可通过手术植入 PD 患者脑内，重建受破坏的神经网络，恢复患者的 运动和非运动功能。 Bemdaneprocel 的 1 期临床试验结果显示，Bemdaneprocel 高剂量组在一年后处于“Good on”的 时间增加 2.16 小时，低剂量组增加 0.72 小时，且均没有出现运动障碍；高剂量组处于“off”的时间 相应减少 1.91 小时，低剂量组减少 0.75 小时。

（2）NLRP3 炎性小体抑制剂 Selnoflast

研究表明，炎症小体可能是 PD 进展的关键驱动因素，含有 NLRP3 炎性小体可以通过一系列 途径致使路易小体形成，并促进白细胞介素-1β（1L-β）分泌，继而损伤多巴胺能神经元，最终促 进 PD 的进程。Selnoflast 是一种抑制 NLRP3 炎症小体的小分子，在 Ib 期研究中，招募了总共 48- 72 名患有早期 PD（初治或稳定对症治疗）的个体，以测试新型 NLRP3 炎性小体抑制剂 Selnoflast 在早期 PD 中的安全性、药代动力学和药效学。

（3）Fas 相关因子 1 抑制剂 KM819

KM819 是 FAScinate 公司开发的一种细胞死亡的关键调节因子-Fas 相关因子 1（FAF1）的小 分子抑制剂。KM-819 是第一个抑制 FAF1 蛋白的 DMT 候选药物，有望通过抑制细胞凋亡，减缓 甚至完全阻止 PD 病情进展。KM-819 目前正在开展 1b/2 期临床研究。

(四)国内多款在研 PD 药物处于 1 期/2 期临床阶段

目前国内共有 21 款 PD 在研新药物，其中处于 1 期临床的药物有 9 项，2 期临床的药物有 8 项，3 期临床的药物有 2 项。 细胞疗法近年来在各大疾病领域取得突破，为 PD 治疗提供了新的研究方向。睿健医药的 NouvNeu001，是全球首个进入临床阶段的基于化学诱导的通用型细胞治疗产品。

三、PD 药物市场规模将持续扩大

(一)中国 PD 患者预计 2030 年将达 500 万人，占全球 PD 患者人数的一半

根据世界卫生组织 WHO 的数据，过去二十五年中，PD 患病率增加了一倍，2019 年全球估 计有 850 万 PD 患者。根据美国帕金森病协会 APDA 数据，美国有近 100 万 PD 患者，每年有约 6 万新发 PD 患者。

根据文献数据分析，中国近 30 年 PD 发病率明显增加，其中 60-79 岁年龄段发病率较高。根 据中国帕金森病治疗指南（第四版），中国 65 岁以上人群 PD 患病率为 1.7%，预计中国 PD 患者 人数将从 2005 年的 199 万人上升到 2030 年的 500 万人，几乎占到全球 PD 患者人数的一半。

(二)全球 PD 药物市场预计 2029 年将达 66.3 亿美元

根据 Mordor Intelligence 研究报告数据，全球 PD 药物市场规模将稳步增长，预计 2024 年全 球 PD 药物市场规模为 55.6 亿美元，预计 2029 年将达到 66.3 亿美元，2024-2029 年复合增长率 （CAGR）为 3.58%，预计亚太地区 PD 药物市场将快速增长。

(三)中国 PD 药物市场成长空间大

根据 Wind 医药库数据，截止 2023 年底，样本医院 PD 药物销售规模达 8.18 亿元，增长率为 8.04%，预计 2023 年 PD 药物整体市场规模达 32.72 亿元（放大 4 倍），相比全球市场仍有较大成 长空间。其中，销售规模最大的前三类药物为多巴胺受体激动剂类、左旋多巴类以及 MAO-B 抑 制剂类药物，分别占比 25.71%、20.55%和 17.42%。

综上所述，我们预计未来随着人口老龄化程度持续加深，PD 患者人数将快速增加，更多针对 PD 患者未满足临床需求的创新药也将逐步上市，尤其具有改变疾病进程的 DMT 上市后，有望催 化 PD 药物市场规模快速成长。

编辑：火腿肠