2024年科伦博泰生物研究报告：ADC领域龙头Biotech，携手默沙东拓展全球版图

1、 科伦博泰：携手默沙东深耕 ADC 产品

四川科伦博泰生物医药股份有限公司是一家专注于创新药物研发、制造及商业 化的生物医药公司。公司自 2016 年成立以来，始终致力于解决中国乃至全球的医疗 需求，聚焦于肿瘤学、免疫学及其他治疗领域创新药物的研发。作为抗体药物偶联 物（ADC）领先开发者之一，科伦博泰在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验，是 中国首批也是全球为数不多的建立了一体化ADC研发平台OptiDC的生物制药公司。 包括 OptiDC 平台在内，公司共有三大自主开发的技术平台，以及 30 余款具有临床 价值的产线，其中 10 余款处于临床阶段，其管线价值与药物开发能力得到全球战略 合作伙伴认可。

1.1、 公司股权架构稳定，管理团队专业背景深厚

公司股权架构十分稳定。截至公司 2023 年年报，科伦博泰母公司科伦药业实际 持有公司 52.72%的股份，为公司第一大股东，默沙东持股 6.13%。根据公司招股书， 公司还包含其他全球及国内顶尖医疗投资人，如 IDG 资本、CMG- SDIC 资本、礼 来亚洲基金、高瓴等。公司员工持股平台通过科伦汇才、科伦汇能、科伦汇德和科 伦汇智持有科伦博泰 10%的股份。科伦药业董事长刘革新为科伦博泰实际控制人， 持有 68.13%的股份。

公司管理团队专业背景深厚，管理经验丰富。 刘革新先生为科伦药业创始人，自科伦药业成立起一直担任科伦药业董事长。 2020 年 11 月至 2022 年 10 月，担任科伦研究院董事，同时在科伦集团的多家附属公 司担任职务，主要负责监督公司的管理和战略发展。刘革新先生曾获得一系列奖项 和荣誉，其中包括：（1）2005 年 5 月由中华人民共和国国务院颁发的全国劳动模范 称号；（2）2014 年 12 月由中华人民共和国国务院颁发的国家科技进步二等奖。 执行董事葛均友博士担任公司总裁兼首席执行官。葛均友博士在国内外医药工 业界从事创新药物的研发、生产和质量控制以及企业管理已有约 30 年经验，主导 30 余项创新药物的研究开发及关键技术平台建设和运营管理。已有 10 余项创新药物进 入临床，其中多个临床试验为全球多中心研究。参与了中国新版 GMP 法规及相关指 南和指导原则的修订起草和审核，参与编写药品生产质量管理相关著作 5 部，已授 权发明专利 62 项，申请新药相关发明专利 58 项 (PCT 专利 25 项) 。 冯毅先生担任公司副总经理兼首席战略官。冯毅先生于 2020 年 12 月加入科伦 集团，担任高级副总裁，主要负责管理集团研发及临床开发的战略规划。冯先生曾 担任国家药品监督管理局药品审评中心主任助理。2014 年 2 月至 2015 年 12 月，担 任美国科文顿柏灵律师事务所中国代表处担任资深顾问，主要负责药物合规。2016 年 1 月至 2018 年 8 月，担任方恩医药有限公司（现称昆翎医药）大中华区总裁，主 要负责领导和管理该公司。2018 年 11 月至 2020 年 11 月，担任科伦研究院资深副院 长及首席战略官。 公司其余高管也均有丰富的行业经验，保障公司长远健康发展。

1.2、 公司是 ADC 领域先行者，多平台协同助力新药研发

“OptiDC”平台是公司经过超数千名患者验证的抗体偶联药物（ADC）平台。 科伦博泰是 ADC 的先行者及领先开发商之一，在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验。根据弗若斯特沙利文的资料，科伦博泰是中国首批及全球少数建立集成 ADC 开发平台的生物制药公司之一。公司经过十多年的发展，已开发出一套 ADC 核心组 件库，能够设计出针对不同生物靶点进行优化的定制 ADC，以解决各种适应症中的 医疗需求。该平台已通过临床前研究和临床试验对超过数千名患者进行测试及验证。 截至 2023 年末，已有超过 2000 位患者入组。

抗体偶联药物（ADC）——治疗疾病的 “生物导弹”。ADC 是由单克隆抗体 （mAb）、连接体（Linker）和细胞毒性有效载荷（Payload）组成的靶向生物药剂， 利用抗体的靶点选择性将药物精确递送至肿瘤细胞表面。当 ADC 被肿瘤细胞吞噬后， 抗体会进入溶酶体进行降解，而小分子细胞毒性药物将被释放到细胞中进而杀伤肿 瘤细胞。

ADC 药物相比于传统治疗具备独特优势。一方面，利用抗体的靶向能力，ADC 可以敏感地区分健康组织和病变组织，显著扩大化疗药物治疗窗。另一方面，由于 ADC 可以更精确、更有选择性地靶向癌细胞，治疗中可以将药物剂量增加至传统化 疗无法耐受的水平，这样充足的细胞毒素进一步加强了 ADC 药物对肿瘤的疗效。此 外，通过修改部分 ADC 成分，可以减少甚至解决靶向药物耐药性或其自身耐药性问 题。

针对目前难治且存在明确未满足需求的癌种，公司搭建了多项 ADC 管线。基于 三大技术平台，公司快速推进 ADC 产品管线，截至 2024 年 7 月，公司已有 5 款 ADC 产品进入临床，并有多个临床及临床前产品已完成对外授权。已经进入临床阶段的 ADC 管线包括 SKB264（Trop-2 ADC）、A166（Her-2 ADC）、SKB315（Claudin18.2 ADC）、SKB410（Netin-4 ADC）以及 SKB518。

1.3、 公司深度布局肿瘤领域，逐步拓展自免管线

公司在肿瘤领域深度布局，已有九款药物进入临床，其中 5 款处于 NDA 或关键 临床阶段。 （1） SKB264/MK-2870（Trop-2 ADC）：SKB264 三线以上治疗三阴性乳腺癌 （TNBC）的 NDA 申请已于 2023 年 12 月获得 CDE 受理，并纳入优先 审评审批程序，SKB264 将有望成为中国首个获批上市的国产创新 TROP2 ADC 药物。自公司与默沙东就 SKB264 达成合作协议后，默沙 东已开展十项全球 III 临床试验，逐步扩大 SKB264 治疗领域。 （2） A166（Her-2 ADC）：A166 基于 3L+Her2 阳性乳腺癌的单臂关键 II 期研 究已于 2023 年 5 月向 CDE 递交 NDA 申请，有望于 2024 下半年或 2025 上半年获得附条件上市批准。公司正在中国开展一项针对 2L+晚期 Her2+BC 的注册 III 期试验，该试验于 2023 年 6 月启动。 （3） A167（PD-L1）：A167 三线以上治疗 RM 鼻咽癌的 NDA 申请于 2021 年 11 月提交，预计将于 2024 年下半年或 2025 上半年获得批准。A167 联 合化疗一线治疗 RM-NPC 的注册 III 期临床试验也已完成，并于 2024 年 5 月向 CDE 递交了上市申请。早在 2018 年 8 月，公司就将 A167 在 大中华区外的开发、制造及商业化权利授权给 Harbour BioMed。 （4） A140（西妥昔单抗生物类似药）：公司西妥昔单抗生物类似药已于 2023 年 9 月向 CDE 报产，预计将于 2024 年下半年或 2025 上半年获得批准。（5） A400/EP0031（RET 抑制剂）：A400 于 2023 年 11 月获得 FDA 用于治 疗 RET 融合阳性实体瘤的孤儿药认定，并于 2024 年 3 月获得 FDA 快速 通道资格认定，用于治疗 RET 融合阳性 NSCLC。在中国，公司已启动 多项对 RET 基因融合或突变的晚期实体瘤的探索性试验，其中治疗 RET+NSCLC 已经进入关键临床。公司已于在 2021 年 3 月向 Ellipses 授 出在除大中华区及部分亚洲国家外的所有国家开发、制造以及商业化 A400 的独家权利。

公司非肿瘤管线中已有 4 款新药进入临床，其中 Jak1/2 抑制剂即将进入注册临 床试验。 （1） A223（Jak1/2）：A223 治疗中重度类风湿关节炎患者的 II 期临床试验已 于 2023 年 8 月完成。公司于 2022 年 8 月在中国开展了一项针对中国重 度斑秃患者的 II 期试验。 （2） A277（KOR）：A277 或是中国首个用于治疗术后疼痛的 KOR 激动剂之 一，目前已经完成的 II 期临床，并显示出潜在的疗效和良好的安全性。 公司同时在中国启动了一项治疗尿毒症瘙痒的 II 期临床试验。

1.4、 与 MNC 达成多项全球合作，BD 授权充实公司现金流

公司与默沙东就 SKB264、SKB315 和多项临床前 ADC 药物达成有偿独家许可 合作。合作协议首付款约 2.5 亿美元，合计里程碑付款将不超过 115.64 亿美元。截 至公司 2023 年年报，公司已收到针对 SKB264 管线的 3000 万美元首付款及 7500 万 美元代付款（因 NSCLC 和 EC 适应症的相关临床试验达成相关临床里程碑）。同时， 公司于 2023 年 3 月收到针对多项临床前管线的 1.75 亿美元首付款。 公司与 Ellipses 就 A400 达成有偿独家许可合作。2021 年 3 月，公司与 Ellipses达成许可协议，授予其 A400 的开发、制造以及商业化的独家许可权。截至 2023 年 底，公司收到一项里程碑付款。

公司目前主要收入来自于对外许可、合作以及提供研发服务，2023 年公司总收 入达到了 15.40 亿元。根据 Wind 数据，公司 2021 年、2022 年及 2023 年的总收入分 别为 0.32、8.04 及 15.40 亿元，2023 年总收入同比增长 91.6%，该增长主要来自于公 司与默沙东所订立的多项临床前 ADC 资产的许可收入。公司 2023 年获得的许可权 以及合作收入为 15.32 亿元，占全年收入的 99.5%，公司提供研究和开发服务而获得 的收入为 879.4 万元。

公司 2021-2023 年研发投入逐步增加，营业亏损逐步缩窄。公司重视管线建设， 加紧研发投入，在 2023 年研发开支为 10.31 亿元，同比增加 21.9%。公司在 2023 年 年初结清银行与科伦药业的借款，并于 2023 年七月份在港交所上市时将发行予投资 者的金融工具转为权益，因此 2023 年财务成本有所下降，为 8430.90 万元。近几年 公司营业亏损呈收缩趋势，虽然 2023 年的研发、管理、销售费用均有所增加，但归 功于多项 BD 授权收入，公司在 2023 年亏损为 5.74 亿元，相比 2022 年有所减少。

1.5、 公司商业化团队建设完成，产能建设涵盖全产业链

公司商业化团队建设完成，核心产品即将商业化。公司充分利用控股股东科伦 药业数十年的经验、行业联系和广泛的网络，发展公司的商业化基础设施和市场准 入。公司已在内部建立部门架构，包括市场、商务与市场准入、医学事务、销售以 及战略及卓越运营等多个部门，并已经组建了一支成熟的商业化团队，为即将商业 化的产品做好充分准备。在全球范围内，公司将继续采取灵活的策略，通过在全球 范围内创造协同许可及合作机会，在主要国际市场获得商业价值。 公司产能建设涵盖全产业链，严格把关质量控制。公司产业园位于四川省成都 市温江区海峡科技园，已建成产能的占地面积约 31000m2，建设标准符合 NMPA、 FDA、EMA 要求，并通过了 NMPA GMP 检查。公司产能涵盖抗体及 ADC 早期临床 到商业化原液及制剂生产的全产业链，拥有年生产量为 50000L 以上的抗体原液产业 化产能、12000L 以上偶联规模的 ADC 药物原液产能、17000L 以上细胞培养规模的 早期临床抗体原液产能，同时建设有与原液产能相匹配的制剂产线。

2、 SKB264：公司核心产品，全球领先的 Trop-2 ADC 药物

2.1、 Trop-2 与多种癌症的预后不良密切相关，是极具潜力的泛癌种治疗靶点

Trop-2 通过细胞内多种路径来增强肿瘤细胞的增殖和迁移能力，同时会抑制肿 瘤细胞的凋亡，与肿瘤细胞的耐药性及预后不良密切相关。Trop-2（Trophoblast cell-surface antigen2）即人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2，在正常组织中低表达，而在 多数肿瘤细胞中表达明显提升。Trop-2 主要通过提高细胞内钙离子浓度、加快细胞 周期及降低细胞的粘附能力，来促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、扩散等过程； 同时，Trop-2 通过调节 Bcl-2 和 Bax 的表达量来抑制肿瘤细胞的凋亡。因此，Trop-2 与肿瘤细胞耐药性及预后不良的发生密切相关。

Trop-2 在多种肿瘤中过表达，因此具有泛癌种治疗潜力。根据 Pharmacology & Therapeutics 文章数据，Trop-2 过表达发生于多种肿瘤中，且过表达的患者比例非常 高。其中，乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌以及结直肠癌是我国以及全球癌症发病率 和死亡率都较高的癌种，Trop2 在此类患者中的过表达率均超过了 60%。

2.2、 通过差异化药物设计，SKB264 实现了安全性和有效性之间的平衡优化

SKB264 使用了差异化药物设计，实现了安全性和有效性之间的平衡优化，扩 大了药物的治疗窗。截至 2024 年 7 月，吉利德的戈沙妥珠单抗（Trop-2 ADC）是全 球唯一获得批准上市的 Trop-2 靶向药物，尽管 Trodelvy（戈沙妥珠单抗）的临床活 性良好，但因为在用药过程中伴随重度中性粒细胞减少症和腹泻两种严重不良反应， 使其在美国首次上市许可时被要求添加黑框警告。因此，公司选择经临床验证的赛 妥珠单抗（Trop-2 单抗）作为 ADC 药物的抗体部分，通过公司专有的药物连接子 Kthiol，连接毒素 KL610023，采用中等毒素、高 DAR 值的设计，在保证药物疗效的 同时降低了 SKB264 脱靶和在靶脱瘤毒性，使得其治疗窗口进一步扩大，很好的实 现了药物安全性与效力之间的平衡优化。

SKB264 可以对 Trop-2 高表达肿瘤细胞进行直接杀伤作用，同时利用药物旁观 者效应杀死Trop-2低表达的肿瘤细胞。SKB264通过Trop-2单抗将药物定位于Trop-2 高表达的肿瘤部位，药物被内化后使肿瘤细胞凋亡；SKB264 同时利用连接子 Kthiol 对肿瘤微酸环境敏感的特性，将毒素 KL610023 释放到肿瘤细胞外，毒素通过渗透作 用进入旁观者细胞（无论 Trop-2 表达状态如何）。KL610023 是一种拓扑异构酶 I 抑 制剂(TOPO1)，可以将自身结构插入到细胞 DNA 结构中，使在 DNA 在复制过程中 损伤，导致细胞凋亡。

在体外实验中，SKB264 比 Trodelvy 可以更有效的在肿瘤部位释放药物。在小 鼠模型中，SKB264 在血浆中的有效载荷暴露水平与 Trodelvy 相当，但在肿瘤组织中 的有效载荷暴露约比 Trodelvy 高 4.6 倍，表明 SKB264 在肿瘤中更有效释放细胞毒性 有效载荷。

在 CDX 模型中，SKB264 对肿瘤的抑制作用明显优于 Trodelvy。在临床前 CDX 模型中，将 SKB264 与 Trodelvy 进行的头对头比较发现，SKB264 达到 123.47%的 TGI（肿瘤体积抑制率），而 Trodelvy 在相同剂量下仅为 21.5%，表明 SKB264 可以 通过降低给药剂量以最大限度地减少不良反应，同时保持相当甚至更好的疗效。

SKB264 将以单药疗法快速进入市场。目前，SKB264 已经针对乳腺癌、非小细 胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、食管癌等多种临床中依旧存在未满足需求的疾病展开 临床试验。SKB264 将以单药疗法快速进入市场，其中三线以上治疗三阴性乳腺癌 （TNBC）的 NDA 申请已于 2023 年 12 月获得 CDE 受理，并纳入优先审评审批程序， SKB264 将有望成为中国首个获批上市的国产 TROP2 ADC 药物；SKB264 单药二线 治疗 HR 阳性乳腺癌患者于 2023 年 10 月进入中国 III 期注册临床；单药二线治疗 EGFR TKI 耐药非鳞状非小细胞肺癌患者于 2023 年 5 月进入中国 III 期注册临床，于 2023 年 10 月进入全球 III 期临床；单药治疗子宫内膜癌于 2023 年 11 月进入全球 III 期临床；单药治疗胃癌、食管癌以及胃食管交界处癌于 2024 年 4 月进入全球 III 期 临床。 SKB264 联合免疫疗法持续拓展适应症及扩大治疗线，多项适应症已经进入全 球 III 期临床。SKB264 介导肿瘤细胞杀伤可以通过将更多的 T 细胞引入肿瘤部位及 增强抗肿瘤免疫，与 PD-(L)1 抑制剂等免疫疗法形成协同作用。截至目前，SKB264 已联合公司自有免疫药物 A167(PD-L1 单抗)用于多种普遍及难治肿瘤类型的早线治 疗，同时由默沙东主导的 SKB264 联合可瑞达（PD-1 抑制剂）的多项 III 期临床也在 全球范围内快速开展。其中，三阴性乳腺癌、2L HR 阳性乳腺癌、1L 非小细胞肺癌、 NSCLC 辅助疗法、2/3L EGFR TKI 耐药非鳞状 NSCLC 已经在近期进入全球 III 期临床。

2.3、 乳腺癌市场空间大，SKB264 有望成为新一代 BIC 药物

全球乳腺癌癌患者数量庞大，是全球第一、我国第四大癌种。根据 Global Cancer Observatory 的 2022 年数据，乳腺癌(BC)是全球发病率第二的癌症，2022 年全球约 有229.68万新发乳腺癌患者，约占全球所有癌症病例的11.5%；2022年中国约有35.72 万新发乳腺癌患者，占中国所有癌症病例的 7.4%。乳腺癌可以根据雌激素受体（ER）、 孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体 2 （HER2）的表达情况，分为腔面 A 型(Luminal A)、腔面 B 型(Luminal B)、三阴型（TNBC）和 HER-2 过表达型 (Her2-enriched)。

2.3.1、 TNBC 患者亟需有效新药，SKB264 展现 BIC 潜力

三阴性乳腺癌患者目前以化疗和联合化疗为主要治疗手段，临床缺乏安全有效 的靶向药物使患者获益。三阴性乳腺癌（TNBC）是指癌组织免疫组织化学检查 ER、 PR、Her-2 均为阴性的乳腺癌，此类患者约占所有乳腺癌患者的 20.2%。根据 CSCO 乳腺癌治疗指南（2023 年版），TNBC 患者因缺乏 ER、PR、Her-2 阳性标志物，目前临床缺乏靶向药物，多以化疗或联合化疗治疗为主。根据中国抗癌协会乳腺癌诊 治指南和规范（2024 年版），部分 TNBC 患者存在其他阳性标志物，但目前针对此 类患者的靶向药物多在临床试验中，尚未获批。因此，三阴性乳腺癌患者目前主要 以化疗和联合化疗为治疗手段，但联合化疗的毒性较大且未能证实总生存获益。可 见患者亟需安全、有效的靶向药物。

SKB264（芦康沙妥珠单抗）三线治疗 TNBC 的全球进度领先。截至 2024 年 5 月，三线治疗不具有其他阳性标志物的 TNBC 方案中，仅戈沙妥珠单抗（Trop-2 ADC） 全球获批，芦康沙妥珠单抗是国内进度最快的国产药物，并已获得 CDE 授予的突 破性疗法认定，且上市申请已于 2023 年 12 月获得 CDE 受理并纳入了优先审评审 批程序。

SKB264（芦康沙妥珠单抗）联合免疫治疗布局 TNBC 全线治疗。一线治疗方 案中，帕博利珠单抗联合化疗已经在全球范围内获批，特瑞普利单抗联合白蛋白紫 杉醇于 2023 年 5 月向 CDE 递交 NDA 申请，目前芦康沙妥珠单抗一线治疗进入了临 床 III 期，联合公司自有 PD-1 一线治疗进入了临床 II 期；辅助治疗方案中，芦康沙 妥珠单抗联合帕博利珠单抗方案已经进入全球 III 期临床，目前仅有帕博利珠单抗联 合化疗方案获批。

在同靶点药物中，SKB264（芦康沙妥珠单抗）三线治疗 TNBC 的安全性和有 效性数据具有明显优势。截至目前，芦康沙妥珠单抗单药治疗 TNBC 的 III 期临床试验已经达到主要终点，并于 2024 年 ASCO 披露部分数据。根据芦康沙妥珠单抗 I/II 期及 III 临床数据，单药治疗 TNBC 患者后无进展生存期（mPFS）的 III 期结果与早 期结果一致，均达到了 5.7 个月；患者总生存期（mOS）的 III 期数据还未成熟，I/II 期临床数据达到了 16.8 个月。而根据戈沙妥珠单抗在中国的注册临床数据，患者单 药治疗后的 mOS 只有 14.7 个月。可以看出，芦康沙妥珠单抗单药治疗 TNBC 的疗 效数据十分优异，使晚期 TNBC 患者明显获益。同时，芦康沙妥珠单抗治疗过程中 的 3 级以上 TEAE 发生率为 57.6%，相较于戈沙妥珠单抗 79%的发生率有明显降低。

2.3.2、 SKB264 二线治疗 HR+乳腺癌数据优秀，联合免疫疗法一线数据可期

HR+/HER2-乳腺癌患者二线治疗方案选择十分有限。激素受体阳性（HR+）乳 腺癌是最为常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的 70%。根据 CSCO 乳腺癌诊疗指 南，HR 阳性晚期乳腺癌目前主要的治疗手段是内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂等。 现阶段，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗相较单独内分泌治疗显著改善了患者预后， 但仍有 25%~35%的患者对于 CDK4/6 抑制剂没有反应，且几乎所有患者最终均产 生耐药，而二线治疗方案选择十分有限，是临床治疗的一大挑战。

SKB264 单药二线治疗 HR+/HER2-乳腺癌疗效可比 CDK4/6 抑制剂联合疗法， SKB264联合A167一线治疗数据可期。目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案中， 哌柏西利联合氟维司群的患者 mPFS 为 9.2 个月（HR=0.42），来罗西利联合氟维司 群 mPFS 为 11.07m（HR=0.458），达尔西利联合氟维司群 mPFS 为 15.7 个月（HR=0.5）， 而芦康沙妥珠单抗单药二线治疗患者的 mPFS 已经达到了 11.1 个月，可比 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗方案。在一线治疗方案中，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已 是标准疗法，SKB264 联合 A167（PD-L1 单抗）一线治疗数据可期。

2.4、 全方位覆盖非小细胞肺癌，有望成为 BIC 疗法

肺癌是全球及我国发病率最高的癌症，2022 年我国有 106.06 万肺癌新发患者。 根据国际癌症研究机构(IARC)2022 年的 GLOBOCAN 数据统计，2022 年全球肺癌约 248.07 万新发病例，占所有新发癌症病例的 12.4%，2022 年中国约 106.06 万肺癌新 发患者，占中国全部新发病例的 22%。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的一种亚型， 约占 80%~85%，包括腺癌、 鳞癌等组织学亚型，其余为小细胞肺癌。

尽管 NSCLC 患者可选择的治疗方案较多，但对更广泛患者群有效的创新疗法 仍存在需求。对于驱动基因突变阳性晚期 NSCLC，一线治疗方案主要为对应靶向来 疗法—酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对应 TKI 无效的患者，通常会考虑铂类双药化疗 联合或不联合贝伐珠单抗、单药化疗或 PD- (L)1 抑制剂单药疗法。对于驱动基因突 变阴性晚期 NSCLC，一线治疗方案包括联合或不联合贝伐珠单抗的化学免疫疗法、 双药化疗(联合或不联合 PD-(L)1 抑制剂)以及联合 PD-(L)1 抑制剂的单药疗法。尽管 有可用的治疗方案，但晚期 NSCLC 患者的预后仍然很差。虽然标准疗法中加入 PD-(L)1 抑制剂提高了驱动基因突变阴性晚期 NSCLC 患者的生存率，但许多患者对 其无应答。同时，每种 TKI 仅对拥有某一特定驱动基因突变的晚期 NSCLC 患者存 在临床相对性，因此对更广泛患者群有效的创新疗法仍存在需求。

SKB264 针对不同类型肺癌患者在全球范围开展了近十项临床试验。SKB264 单 药二线治疗 EGFR TKI 耐药非鳞状 NSCLC、联合可瑞达（PD-1 抑制剂）治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 已分别于 2023 年 5 月和 2024 年 4 月 19 日进入中国 III 期注册临床。由 默沙东主导的 SKB264 多项 III 期临床也在全球范围内快速开展。其中，单药 2/3L 治疗 EGFRmt 非鳞状 NSCLC（2023 年 10 月）、1L 非小细胞肺癌（2023 年 12 月）、 NSCLC 辅助疗法（2024 年 3 月）、2/3L EGFR TKI 耐药非鳞状 NSCLC（2024 年 3 月）、转移性鳞状 NSCLC（2024 年 5 月）已经在近期进入全球 III 期临床。SKB264 有望全方面覆盖全球非小细胞肺癌患者人群，未来市场可期。

SKB264 单药二线治疗 NSCLC 患者疗效显著优于同靶点药物。根据 II 期篮式 临床试验（NCT04152499）结果，芦康沙妥珠单抗二线单药治疗 NSCLC 患者的疗效 数据十分优异，在全人群中 ORR 达到了 43.6%，mPFS 达到了 7.2 个月，患者总生存 期达到了 22.6 个月；在 EGFR 突变患者人群中，mPFS 达到了 11.5 个月，显著优于 其他亚组。对比同靶点 ADC 药物（德达博妥单抗和戈沙妥珠单抗）单药二线治疗 NSCLC 患者，戈沙妥珠单抗未达到临床终点；德达博妥单抗在全人群患者中的 ORR 仅 26.4%、mPFS 4.4 个月、mOS 12.4 个月。从非头对头数据可见，芦康沙妥珠单抗 单药疗效显著优于德达博妥单抗和戈沙妥珠单抗，患者能够明显受益。

SKB264 联合 PD-L1 一线治疗 NSCLC 患者显著优于目前标准疗法。对于驱动 基因突变阴性晚期 NSCLC，贝伐珠单抗联合化疗是一线标准疗法，贝伐珠单抗联合 紫杉醇和卡铂一线治疗 NSCLC 患者的 mPFS 为 6.2 个月，患者的 mOS 达到 12.3 个 月。根据公司在 ASCO 2024 会议公布的 SKB264 临床 II 期数据，芦康沙妥珠单抗联 合塔戈利单抗（PD-L1 单抗）一线治疗 NSCLC 患者的低剂量组 mPFS 超过了 15.4 个月，比临床标准疗法延长了 9.2 个月，患者明显获益。非头对头对比戈沙妥珠单抗 （Trop-2 ADC）联合帕博利珠单抗（PD-1 单抗），芦康沙妥珠单抗高剂量在全人群 中的 ORR 数据优于芦康沙妥珠单抗在所有亚组中的 ORR。SKB264 联合 PD-L1 一线疗法有望成为新一代 BIC 疗法。

2.5、 SKB264：积极探索其他实体瘤，早期数据十分优异

SKB264 除了在乳腺癌和非小细胞肺癌领域深度布局，也在子宫内膜癌、胃癌、 胃食管交界处、前列腺癌、卵巢上皮癌、尿路上皮癌等多个癌种中积极探索。 SKB264 单药后线治疗晚期胃癌及胃食管交界处癌的早期数据积极。晚期转移 性胃癌一线治疗主要以化疗或化疗联合 Her-2/PD-1 单抗治疗为主，进展后二线治疗 的 I 级推荐为紫杉醇联合雷莫西尤单抗为主，三线治疗方案十分有限，尤其是 Her-2 阴性患者，临床推荐方案仅阿帕替尼。根据阿帕替尼注册临床数据，其单药三线治 疗患者的 mPFS 仅 2.6 个月，mOS 仅 6.5 个月。根据公司在 AACR 2024 年会公布的 早期数据，SKB264 单药三线治疗晚期胃癌及胃食管交界处癌患者的 mPFS 延长至 3.7 个月，mOS 延长至 7.6m，患者获益明显。

SKB264 全球进展领先，有望成为国内首个获批上市的国产 Trop-2 ADC 创新产 品。根据 Insight 数据库显示（截至 2024 年 5 月），全球范围内共有 29 款药物进入临 床，其中有 5 款进入临床后期，包括戈沙妥珠单抗（获批上市）、德达博妥单抗（申 请上市）、芦康沙妥珠单抗（申请上市）、SHR-A1921（临床 III 期）、ESG401（临床 III 期）。公司芦康沙妥珠单抗已于 2023 年 12 月获 CDE 受理上市申请，有望成为国 内首个获批上市的国产 Trop-2 ADC 创新产品。由默沙东主导的芦康沙妥珠单抗单药 或联用方案已开展 10 项全球 III 期，适应症范围不断扩大，未来市场可期。

3、 A166：处于 NDA 阶段的差异化 HER2 ADC

HER2 在多种癌症中过表达，中国 HER2 ADC 市场规模快速增长。HER2 是一 种于多类组织中（例如乳腺、肺部及胃肠道）低水平表达的细胞表面受体，促进细 胞生长及生存，其过度表达被广泛认为是多种癌症的主要成因。根据 Frost & Sullivan 数据统计，中国 HER2 ADC 市场规模预计将从 2022 年的人民币 6 亿元增至 2030 年 的人民币 84 亿元，复合年增长率为 38.2%。HER2+乳腺癌为乳腺癌（BC）的一种主 要亚型，约占所有患者病例总数的 15-30%，且相较于 HER2 阴性 BC 的恶性程度更 高、生长更快、预后更差。根据 Frost & Sullivan 数据统计，中国 HER2+ BC 的发病 数由 2017 年的 80,100 例增长到 2022 年的 86,600 例，预期于 2030 年达 94,100 例。

A166 是公司差异化设计的新型 HER2 ADC。A166 具有高度细胞毒性的有效载 荷、经临床验证的单抗和位点特异性偶联技术进行配置，其设计可通过靶向 HER2 的细胞杀伤、抑制 HER2 信号通路、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）发挥强效抗肿瘤 活性潜力。公司利用独特的位点特异性偶联技术来实现一致的低 DAR 值，这一设计 有望通过提高 ADC 的稳定性和降低血液回圈中有效载荷的过早释放，从而在保持强 大的抗肿瘤活性的同时，进一步确保 A166 的安全性。

A166 末线治疗 Her2 阳性乳腺癌患者疗效优势十分明显。根据 A166 目前披露 的 I 期中期数据，博度曲妥珠单抗（A166）末线治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的 mPFS 超过了 12 个月。维迪西妥单抗末线治疗 Her2 阳性及 Her2 低表达乳腺癌患者的 mPFS 仅为 5.5 个月，可见 A166 疗效数据十分优异，显著改善了患者的无进展生存期。

多家企业布局 HER2 ADC 药物，A166 位于国内领先地位。目前中国仅有两款 在乳腺癌中获批上市的 HER2 ADC，分别为基因泰克的赫赛莱和第一三共的德曲妥 珠单抗。同时，国内多款针对 BC 的 HER2 ADC 候选药物处于 III 期，A166 三线治 疗 Her2+乳腺癌适应症已递交 NDA，在国内处于领先地位。

4、 多款 ADC 管线构建公司护城河

4.1、 A167 有望成为公司首款获批上市产品

A167 是公司自主研发的 PD-L1 单抗，联用 SKB264 在多适应症开展临床。A167 是公司开发的靶向 PD-L1 的肿瘤免疫抗体候选药物，其能够与 PD-L1 特异性结合， 有效阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合。PD-1/ PD-L1 信号通路在调节免疫耐受、微生物感 染及肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。阻断 PD-1/ PD-L1 信号通路可使被抑制的 T 细 胞激活，促进肿瘤抗原特异性 T 细胞的增殖，发挥杀伤肿瘤细胞的作用，进而抑制 局部肿瘤生长。公司于 2021 年 11 月递交了基于一项鼻咽癌关键Ⅱ期研究的附条件 申请的 NDA 申请，有望将于 2024 年下半年获批上市。其一线治疗鼻咽癌的注册Ⅲ 期研究已经完成，并于 2024 年 5 月向 CDE 递交了 NDA 申请。

A167 二线及以上治疗 R/M 鼻咽癌的关键 II 临床数据积极。根据 II 期临床数据 （NCT03848286），在接受过至少一次疗效评价的 132 例患者中，A167 的 ORR 为 26.5%，中位 PFS、DOR 及 OS 分别为 2.8 个月、12.4 个月及 16.2 个月，有 23 例(15%) 患者出现 3 级或以上的 TRAE，安全性问题可控。

4.2、 A140：西妥昔单抗生物类似药，未来市场潜力较大

西妥昔单抗生物类似药未来市场潜力较大。A140 是一款公司自研的西妥昔单抗 生物类似药，其原研产品由默克和礼来负责全球商业化销售。根据默克和礼来年报 数据，西妥昔单抗原研药在 2021 年的全球销售额已经超过了 17 亿美元。目前，西 妥昔单抗已在国内获批结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌适应症，并已进入医保目录。 根据 PDB 数据，西妥昔单抗 2023 年在中国年销售额已经达到了 23 亿元。西妥昔单 抗生物类似药未来市场潜力较大。

公司西妥昔单抗生物类似药处于国产第一梯队。根据 Insight 数据库，截至 2024 年 7 月，国内只有上海张江的西妥昔单抗改良新药获批上市。除一款获批外，另有 5 款西妥昔单抗生物类似药进入临床阶段，其中公司产品已经申报上市。公司生物类 似药进度居前，且背靠科伦药业母公司，获批上市后有望快速抢占市场份额，未来 销量可期。

4.3、 A400：新一代 RET 抑制剂，具有克服第一代耐药的潜力

RET 基因突变后会下游通路过度激活，其靶向疗法已成为治疗 RET+癌症颇有 前景的疗法。RET 基因是原癌基因，一种出现突变或重排等变异时促进癌症形成的 基因。在正常情况下，它能编码 RET 跨膜受体酪氨酸激酶，这是一种跨细胞膜存在 的酶联受体，在器官发育中具有重要作用。然而，RET 基因发生基因突变及融合时， 会导致突变的 RET 蛋白在不结合配体的情况下被激活。突变的 RET 导致下游信号 通路过度激活，造成细胞生长及肿瘤形成失控。鉴于变异的 RET 在癌症形成中的关 键作用，RET 靶向疗法已成为治疗 RET+癌症颇有前景的疗法。

A400/EP0031 是公司自主研发的新一代选择性 RET 小分子激酶抑制剂(SRI)。 公司通过对第一代选择性 RET 抑制剂普拉替尼及塞尔帕替尼的关键化学组及临床表 现进行全面分析后，开发了新一代选择性 RET 小分子激酶抑制剂，具有克服第一代 SRI 耐药的潜力，潜在地解决选择性 RET 抑制剂耐药性问题，同时保持目标选择性、 功效和安全性，同时降低制造成本和技术难度。 A400 已在多种肿瘤领域开展临床，已在非小细胞肺癌早期数据中展现克服一代 RET 抑制剂耐药的潜力。根据 I/II 期试验初步临床数据，A400 在晚期 RET+实体瘤 患者中表现出良好的疗效，尤其对一线及二线以上晚期 RET+ NSCLC，其 RP2D (90mg)的 ORR 分别为 74%及 66.7%。根据公开的非头对头数据，A400 在接受一线 治疗及二线以上(从未用过选择性 RET 抑制剂)治疗的晚期 RET+NSCLC 患者中表现 出初步 ORR 疗效，与用第一代选择性 RET 抑制剂普拉替尼及塞尔帕替尼的疗效相 当或更胜一筹。

编辑：火腿肠