2024年医药生物行业专题报告：数十年磨一剑，阿尔茨海默症诊疗进入新阶段

AD疾病负担沉重，AT(N)诊疗体系逐步完善

AD是最常见的痴呆类型，人口老龄化背景下疾病负担沉重

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退， 是最常见的痴呆症（dementia）类型，占比50%~70%。根据发病年龄，65岁以前发病为早发型（early-onset AD，EOAD）、65岁以 后发病为晚发型（late-onset AD，LOAD）；根据遗传性可分为散发型（sporadic AD，SAD）及家族型（familial AD，FAD），其中 FAD占比~5%。

根据2016年Global Burden of Diseases研究，全球AD及其他痴呆症患者数由1990年的2020万人增加至2016年的4384万人（+117%）， 经年龄调整后发病率（age-standardised prevalence）由701例/10万人增加至712例/10万人（+1.7%），患者数大幅增长主要是由于人 口老龄化所致，是造成全球老年人能力丧失和依赖他人的主要原因之一，死亡病例数达到238万人，是全球第7大死因；2016年中国AD 及其他痴呆症患者数达到1043万人（发病率+5.6%，增幅高于全球平均水平）、死亡病例数47.7万人，患者病例数/死亡数占全球~1/5， 疾病负担沉重。

生物标志物：AT(N) 体系进一步完善，AD诊断/治疗时间点提前

AD是一个连续疾病谱，在出现典型症状前20多年，脑组织就可能已经发生了一系列的病理生理改变，最新的修订版NIA-AA指南强调将临床综合征（症状/体 征）从底层的生物学（病因学）概念独立开（区分illness 和 disease），即症状是疾病的结果，而非诊断疾病所必需，并进一步完善生物标志物分类体系。 AD核心生物标志物（Core Biomarkers）：包括反映Aβ积聚的生物标志物（A）（CSF/血浆 Aβ42/40；amyloid-PET）和tau病理生物标志物（T）（CSF/血 浆 p-Tau181；CSF/血浆 p-Tau217；tau-PET）； 在AD发病机制中很重要，但也涉及其他神经退行性疾病的非特异性生物标志物：包括神经元变性或损伤的生物标志物（N）（CSF/血浆 NfL；结构磁共振脑 区萎缩；FDG-PET）和炎症/免疫生物标志物（I）（CSF/血浆 GFAP）； 非AD病理生物标志物：包括血管性脑损伤生物标志物（V）（脑梗死、白质高信号、血管周围间隙扩大）和 α-突触核蛋白生物标志物（S）（CSF αSynSAA）。

神经影像学：Aβ-PET是诊断金标准，国内首个显像剂获批

PET（positron emission tomography，正电子发射断层显像）/CT通过正电子核素标记的显像剂特异性结合AD生物标志物（Aβ、tau）来实现活体分子显像。

Aβ-PET：AD早期诊断（diagnosis）金标准，常用显像剂有硫磺素-T类似物及其衍生物11C-PIB（B型匹兹堡复合物）、18F-florbetapir/Amyvid（Eli Lilly， 2012）、18F-flutemetamol/Vizamil（GE HealthCare，2013），二苯乙烯类似物18F-florbetaben/Neuraceq（Life Molecular Imaging，2014）；国内先通医 药于2017年获得Neuraceq在中国开发及商业化权益，2023年9月，氟[18F]贝他苯注射液（商品名：欧韦宁）获批，成为国内首个上市用于Aβ-PET诊断的显 像剂。

Tau-PET：Tau开始增加的时间相对较晚，伴随着脑萎缩和认知症状的出现（MCI），并随着疾病的进展而继续增加，是AD诊断后分级和预测疾病进展 （staging/prognosis）的标志物之一，tau处于神经细胞内并且具有多种结构亚型，显像剂开发难度较大，目前FDA仅批准18F-flortaucipir/Tauvid（Eli Lilly， 2020）一款产品上市；国内东诚药业18F-APN-1607处于Ph3临床，先通医药18F-MK-6240处于Ph1临床。

根据“2020年全国核医学现状普查结果简报”：截至2019年底，全国正电子显像设备共有427台，其中PET/MRI 23台、PET/CT 404台。根据国家卫健委 《“十四五”大型医用设备配置规划的通知》PET/CT规划总数为1667台，其中“十四五”期间新增规划数量860台；PET/MR规划总数为210台，其中“十 四五”期间新增规划数量141台，分子影像市场有望迎来蓬勃发展。联影医疗已打造了行业最丰富的数字化分子影像产品线，按照国内新增市场金额口径统计， PET/CT 和 PET/MR 连续多年实现中国市场占有率排名第一。

AD诊断市场规模测算

国家卫健委《健康中国行动（2019—2030年）之老年健康促进行动》将“65岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降”设为结果性指 标之一，“十四五”时期将进一步加强阿尔茨海默病的早期筛查、干预、分类管理和健康指导工作。

NIA-AA发布的《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准（2024年）》指出用于诊断阿尔茨海默病的核心1生物标记物包含：淀粉样蛋白 PET、脑脊液Aβ42/40、脑脊液p-tau181/Aβ42、脑脊液t-tau/Aβ42或经过充分验证且精准的血浆检测。

根据我国阿尔兹海默病流行病学数据和60岁以上人口为基础对血液检测和PET/CT进行测算，乐观情况下AD诊断市场规模可超过250亿， 中性预期下约120亿元。伴随AD创新药物的获批上市，以及一些血液检测试剂（如Aβ42/Aβ40，p-tau 181）被证明其准确性与已获批 的脑脊液相关检测准确性相似，其将有望为早期AD患者提供更好的临床获益。

数十年磨一剑，Aβ抗体药物取得突破

β淀粉样蛋白级联假说：Aβ是导致AD病理生理改变的重要始动因素

β淀粉样蛋白（β amyloid protein，Aβ）级联假说（Amyloid cascade hypothesis）是目前AD的发病机制中最经典的学说，该假说认为 老年斑（senile plaque）中过度沉积的Aβ是导致AD病理生理改变的重要始动因素（crucial early impetus），tau蛋白的过度磷酸化、 神经元丢失、突触损伤等病理改变是由Aβ沉积引起的一系列级联反应。

Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经过β/γ分泌酶（β-/γ-secretase）切割而来，正常情况下APP经由非淀粉样变形途径（nonamyloidogenic pathway），由α分泌酶在Leu17处切割产生分泌型sAPPα和一个83氨基酸的C端片段（CTF）；病理情况下，β分泌酶主 导Asp1处切割，产生sAPPβ和一个99个氨基酸的C端片段，C99随后被γ分泌酶切割产生Aβ及CTFγ。

抗体药物表位：单体、寡聚体、纤维还是斑块？

2010年开始，多个Aβ抗体推进至Ph3临床阶段，但大多以失败告终。其中，Bapineuzumab（Pfizer/J&J）靶向Aβ的N端表位，无差别 中和单体或斑块，但由于较高的ARIA-E发生率，导致给药剂量较低（0.5/1.0mg/kg q13W），对于Aβ斑块影响有限（较基线下降 ~5CL），也未能改善患者的记忆力丧失；Solanezumab（Eli Lilly）、Crenezumab（Roche）主要靶向单体及部分寡聚Aβ，几乎无法 影响Aβ斑块；Gantenerumab（Roche），同时靶向N端及中部表位，对可溶性Aβ的亲和力不高，对Aβ斑块有一定清除能力（200mg 剂量组较基线下降~20CL），但主要终点CSR-SB量表评分无显著差异；Aducanumab（Biogen/Eisai）主要靶向Aβ斑块，在 EMERGE/ENGAGE研究中78周Aβ斑块分别减少64CL/54CL，但仅有EMERGE研究的高剂量组患者CDR-SB量表评分显示出显著差别， FDA于2021年6月基于Aβ斑块清除的替代终点给予Aducanumab加速审批同意，但CMS仅覆盖参加临床试验的患者费用，Aduhelm上 市后商业化表现惨淡。

Tau靶向疗法仍在探索中

Tau蛋白异常磷酸化假说

Tau蛋白是一种微管相关蛋白（microtubule-associated protein-tau，MAPT），主要在神经元轴突中高度表达，正常生理条件下的Tau 蛋白呈可溶状态，与微管蛋白结合并维持其稳定性，在调控神经元生长发育、神经传导功能等方面发挥重要作用；在病理条件下，Tau 蛋白过度磷酸化导致其与微管蛋白亲和力降低，导致微管不稳定和轴突转运缺损，还会增强Tau蛋白本身聚集和纤维化的能力，寡聚体 形成聚集核心，进一步招募更多的单体及二聚体，进而形成低聚物，拉长的低聚物获得更有序的β-折叠结构，并形成配对螺旋丝结构 （paired helical filaments，PHFs），最终在神经细胞内形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。

Tau相关药物开发策略：1）抑制 Tau产生（ASO）；2）抑制Tau聚 集（HMTM）；3）翻译后修饰调 控（磷酸化、乙酰化、糖基化、甲 基化、类泛素化等多种修饰）；4） 促进特定Tau蛋白清除（3R/4R-tau、 特定位点磷酸化tau）；5）修复细 胞骨架功能（微管稳定剂）。

疫苗：探索最佳的抗原序列

AADvac1：由Axon Neuroscience开发的一款针对病理性Tau蛋白的多肽疫苗，抗原多肽设计源自Tau蛋白中部微管结合重复序列中的 四个相似表位（第294~305个氨基酸），并以锁孔血蓝蛋白（KLH）为载体蛋白。

Ph2临床（ADAMANT研究）：2016年启动，共入组196名轻至中度AD患者，以3:2比例分配至AADvac1和安慰剂组，受试者每4周接 种1次共接种6剂，随后每3个月接种1剂加强针共计5剂，每剂剂量为40 μg。第104周时，接种AADvac1受试者血液中NfL（神经纤维轻 链）水平较基线+12.6%，增长幅度低于安慰剂组的27.7%；CSF p-tau217水平显著降低；在通过AD生物标志物淀粉样蛋白沉积和tau蛋 白聚集确认的AD患者亚群中，接受AADvac1治疗受试者以CDR-SB量表评价的临床衰退较安慰剂组减缓27%，以ADCS-MCI-ADL量表 评价的功能衰退减缓30%。

ACI-35.030：由AC Immune和J&J合作开发的一款靶向p-Tau的脂质体疫苗，疫苗包括16个针对p-Tau396/404的合成tau多肽片段拷贝。 Ph1b/2a临床研究中，ACI-35.030可诱导抗ePHF（Enriched paired helical filaments，富集的配对螺旋丝结构）抗体。

Ph2b临床（Reτain研究）：2024H1启动，计划入组preclinical AD（Tau及Aβ-PET阳性，认知正常）受试者500人，按照1：1分配至 疫苗及安慰剂组，第0/2/6个月各接种1剂，随后每6个月接种一剂加强针，治疗共持续4年，研究将主要跟踪Tau-PET生物标志物及 PACC-5量表评分。

其他在研/上市疗法

神经元功能：缓解症状为主，无法影响AD病理过程

在AD药物开发的早期阶段，对于致病机理尚不明确，药物开发思路主要为改善症状（控制神经精神症状、改善认知）而非影响潜在病理过程。在AD患者中 普遍发现，中枢神经系统中乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）效能过低或谷氨酸（Glu）的水平过高都会诱发和加重患者病情。 AChE：乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase）是催化乙酰胆碱水解生成胆碱和乙酸根离子的高效水解酶，乙酰胆碱酶抑制剂（AChEi）通过抑制乙酰胆碱水 解，增加中枢神经系统中乙酰胆碱含量/效能，从而改善认知功能； NMDA：中枢神经系统中过高的Glu水平会导致N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartic acid，NMDA）受体过度激活，通过钙离子内流等方式导致神经毒 性，NMDA受体拮抗剂（receptor antagonist）可阻断NMDA受体，从而缓解神经毒性。

报告节选：

编辑：火腿肠