GLP-1：爆款频出，减重市场空间巨大，有望成就新一代“药王”
GLP-1、GIP是天然存在于人体的肠促胰岛素。肠促胰岛素（incretin）是一组促进血糖水平下降的代谢激素，在进食后释放，并通过血糖依赖机 制增加胰岛β细胞释放的胰岛素的分泌。肠促胰岛素家族主要有胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。 GLP-1能够延缓胃排空，抑制食欲：天然GLP-1主要由肠道L细胞所产生，通过激活广泛分布于全身各器官的GLP1受体，可以增强胰岛素分泌，抑制胰 高糖素分泌，并能够延缓胃排空，并通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖，减肥等作用。 GIP参与调整脂肪代谢：具有调节脂肪代谢、抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰岛素释放、抑制胃的蠕动和排空等功能，可补充 GLP-1R受体作用。 GCGR可升血糖、并增加能量消耗：胰高血糖素受体（GCGR)是一种主要存在于肝细胞上的G蛋白偶联受体。该受体与胰高血糖素激素结合，可促进肝 细胞分解糖原，使血糖上升。 且GCGR 活性因其有利的减肥和代谢特性而被利用，包括增加能量消耗 (EE) 和肝脏脂质代谢。
司美有望登顶药王，替尔泊肽放量明显
司美格鲁肽快速放量，全球爆款。司美格鲁肽快速放量，全球爆款，有望登顶药王。诺和诺德发布24H1业绩，司美格鲁肽实现销售133亿美元， 同比增长42.6%，其中口服降糖Rybelsus销售额为16.4亿美元，同比增长31%，注射降糖Ozempic销售额为85亿美元，同比增长35.8%，减重适 应症Wegovy销售额为31.6亿美元，同比增长74.1%，基于此诺和诺德上调全年收入指引至（增长22%-28%），此前指引为19-27%.
礼来GLP-1/GIP双靶点替尔泊肽奋起直追，国内减重已获批。2024Q2销售额为43.3亿美元，同比增长342%，环比增长86.5%。其中Mounjaro （降糖）Q2收入30.9亿美元，同比增长215.5%，环比增长71.1%，Zepbound（减重）收入12.4亿美元，环比增长140.3%。替尔泊肽22年5月 在美国获批糖尿病，23年11月在美国获批减重，2024年5月在国内获批糖尿病适应症，减重适应症2024年7月在国内获批。上调收入指引：基于 上半年的亮眼业绩，礼来将全年收入预期上调了30亿美元至454~466亿美元。
全球糖尿病发病率持续提升，具备刚性的慢病需求
预计2050年，全球有13.1亿糖尿病患者。据《柳叶刀》分析显示，2021年，全球有5.29亿糖尿病患者，年龄标化患病率为6.1%。预计到2050年，全球预计有13.1亿糖 尿病患者。 绝大部分为2型糖尿病：2021年，全球共有5.29亿糖尿病患者（95%UI 5–5.64亿），年龄标化患病率为6.1%（95%UI 5.8-6.5%），其中96.0%为2型糖尿病。 老年人患病率较高：65-95岁人群中，各年龄组的糖尿病患病率均超过20%，20岁以下年龄组的患病率不到1%。糖尿病患病率在75-79岁达到高峰，为24.4%。 糖尿病是全球五大死因之一：随着时间推移，糖尿病可能损害心脏、血管、眼睛、肾脏和神经，是失明、肾衰竭、心脏病发作、中风以及导致下肢截肢的主要病因。 GLP-1已超越胰岛素，成为全球糖尿病药品市场第一大用药。根据立鼎产业研究院报告，2022年全球糖尿病药品市场规模达到656亿美元（约4513亿人民币），同比增 长16%。其中GLP-1全球市场规模228亿美元（约1569亿人民币），同比增长49%，18-22年CAGR为28%，增长速度远超整体糖尿病药品市场。从用药结构来看， 2022年GLP-1的市场占比已经达到35%，较2021年提升8pct，市场规模首次超过胰岛素，成为目前全球糖尿病药品市场第一大用药。
国内糖尿病治疗指南：GLP-1被列为二联治疗方案中
一线治疗方案：推荐生活方式管理和二甲双胍作为T2DM患者高血糖的一线治疗。 二联治疗：T2DM 是一种进展性疾病，随着病程的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。如单独使用二甲双胍治疗而血糖未达标，则应进 行二联治疗。二联治疗的药物可根据患者病情特点选择。如果患者低血糖风险较高或发生低血糖的危害大（如独居老人、驾驶者等）则尽量选择不增加低血糖风险的药物 ，如 α-糖苷酶抑制剂、TZD、DPP-4i、SGLT2i 或 GLP-1RA。 如患者需要降低体重则选择有体重降低作用的药物，如 SGLT2i或GLP-1RA。 三联治疗&胰岛素：二联治疗3个月不达标的患者，应启动三联治疗，即在二联治疗的基础上加用一种不同机制的降糖药物。如三联治疗血糖仍不达标，则应将治疗方案调 整为多次胰岛素治疗。 Glp-1被列为二联治疗方案中：被推荐用于二型糖尿病合并ASCVD或者心血管风险高危患者推荐使用GLP-1，对于合并CKD且不能使用SGLT2i的患者，推荐选用GLP-1。
肥胖乃“万恶之源”，与多种慢病发生显著正相关
肥胖本身是疾病，同时也是多种疾病的诱因。1997年，WHO首次将肥胖定义为疾病，且肥胖会增加11种癌症的发生风险：包括 乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食管腺癌、贲门癌、胆道癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌和多发性骨髓瘤。 BMI：身体质量指数，计算方式=体重公斤数除以身高米数平方。 据中国疾病预防控制中心数据显示：BMI每增加5个数值，会增加9%男性直肠癌、56%胆道癌的发生概率。 体重每增加5公斤， 女性乳腺癌风险会增加11%。同样的，腰臀围比值每增加0.1，子宫内膜癌的发生风险会增加21%。
GLP-1：更安全，更有效的减肥药
小分子减肥药安全性有待改善：1）奥利司他：每日三剂、52周相比安慰剂降低4.1%的体重，其不良反应为油性便、大便失禁等；2）芬特明-托吡 酯：曾被喻为最有效的减肥药，高剂量15mg/92mg服用一年后，67%患者体重降低5%，47%患者体重降低10%，不良反应为：胎儿毒性 、心率升 高、自杀倾向、情感和睡眠障碍等。 GLP-1安全、有效，常见不良反应为胃肠道不良反应：GLP-1减重效果显著，替尔泊肽72周实现减重17.8%（扣除安慰剂），司美格鲁肽68周实现 减重12.5%。
GLP-1药物趋势1：长效化
常见的GLP-1RA 长效化：改造方式包括化学结构、修饰、改变制剂途径和给药装置等。 化学结构修饰常见的途径有：1）通过对酶切位点进行定点修饰，以减少 DPP-4 的快速降解；2）通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG） 等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；3）通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。 GLP-1由一天多次，到一天一次，到一周一次。艾赛那肽结构天然存在，半衰期仅2.4小时，一天需要注射2次，利拉鲁肽经过脂肪酸侧脸修 饰及氨基酸替换，实现半衰期延长至13小时，一天给药一次，司美格鲁肽半衰期达到7天，实现一周给药一次。
GLP-1药物趋势2：从单靶点到多靶点
多靶点带来更显著的减重效果，礼来替尔泊肽表现亮眼。 多靶点协同，提高药效。双重激动剂或三重激动剂能够同时激活多个受体，产能比单靶点激动更显著的协同效应。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 （GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）等靶点在血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中能与GLP-1 发挥协同作用，提高药物疗效。 替尔泊肽表现亮眼，多靶点研发火热：作为首个上市的双靶点(GIP/GLP-1)药品，减重效果优于司美格鲁肽，销售表现亮眼。其他双靶点在研品种紧 随其后：玛仕度肽（信达/礼来）、VK2735（viking）、BGM0504（博瑞）、RAY1225（众生）等，以及三靶点在研：Retatrutide（礼来）目前 处于III期临床阶段。
礼来Retatrutide高剂量组48周减重24.2%，刷新药物减肥纪录： 疗效：II期研究结果显示Retatrutide（GLP-1/GCGR/GIPR）在每周12mg剂量治疗48周后减，肥胖者体重减轻了24.2%，这是迄今为止药物 减肥实现的最好效果。 不良反应：最常见的不良反应为胃肠道反应，主要发生在剂量爬坡阶段，多为轻度到中度，较低的起始剂量（2mg对4mg）可部分缓解。心率的 剂量依赖性增加在24周达到峰值，此后下降。 III期试验进行中：2023年7月3日，礼来公司在ClinicalTrials.gov上注册了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide的两项III期试验。这些 试验旨在治疗肥胖或超重的 2 型糖尿病患者，分别招募了 1000 例和 2100 例病例。
GLP-1药物趋势3：从单药到组合
诺和诺德CagriSema 32周治疗减重15.6%： CagriSema注射液：是诺和诺德在研的一款长效组合疗法，主要组分是GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和一种长效胰淀素类似物cagrilintide，可以做到一周 一次皮下注射给药。 32周减重15.6%：在II期临床实验中（2022年Q3完成）， CagriSema给药32后患者体重减轻15.6%，明显优于单独给药司美格鲁肽（体重减轻）8.1%及 单独给药Cagrilintide（减轻5.1%） 。安全性良好：在实验中，CagriSema未出现严重不良反应，均为轻度及中度，且多为胃肠道不良反应。 III期临床头对头替尔泊肽：诺和诺德于2023 年 9 月启动了 CagriSema 与礼来的 替尔泊肽头对头的III期试验，该临床计划入组800例肥胖或超重患者，预 计2025年8月完成。
GLP-1药物趋势4：不止降糖/减重,拓展其他适应症
GLP-1不止降糖和减重，多个适应症正在拓展。根据医药魔方数据库显示：GLP-1除了在降糖及减重外，在脂肪肝、肾病、阿尔兹海默症、心 血管疾病、帕金森病、酒精成瘾等多种疾病也在开展临床研究。 司美格鲁肽适应症布局广泛。作为目前销售排名第一的GLP-1产品，司美格鲁肽在积极拓展除降糖&减重之外的适应症：慢性肾病（已提交上 市申请）、处于III期的有：MASH（代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎）、AD（阿尔兹海默症）、PAD（外周动脉疾病）等。
GLP-1药物趋势5：小分子VS多肽
口服司美III期试验表现优异：OASIS 1试验（减重）和PIONEER PLUS（降糖） 。 OASIS 1试验：OASIS1 是一项为期 68 周的疗效和安全性试验，在 667 名成年肥胖症或超重并伴有至少一种合并症的患者中，每日给药一次 口服司美格鲁肽 50 mg 与安慰剂进行比较用于体重管理。两个治疗组均结合生活方式干预。在第68周时50mg组体重降幅达到 17.4%。而安慰 剂组患者的体重降幅为 1.8%。 PIONEER PLUS试验：此项试验为一项为期 68 周的 3b 期试验，在需要强化治疗的2 型糖尿病患者中，在 1 至 3 种稳定剂量的口服降糖药物 基础上，加用口服司美格鲁肽 25 mg 和 50 mg 与 14 mg 进行疗效和安全性比较。接受14/25/50mg治疗的患者，HbA1c降幅分别达到 1.5/1.9/2.2%。所有剂量的口服司美格鲁肽均显示出安全且耐受性良好的特性，最常见的不良事件是胃肠道事件，绝大多数为轻中度，随治疗 时间延长可逐渐减轻。
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