2024年医药生物行业GLP~1产业链篇：产业链率先获益，布局产能拥抱趋势

GLP-1产业链率先获益，布局产能拥抱趋势

多肽药物：兼具小分子+蛋白质药物优点

多肽质量水平接近小分子，活性接近蛋白质：包含40-99个氨基酸，分子大小介于小分子化药和蛋白药物之间。 与蛋白质药物相比：多肽药物空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性较低或无免疫原性等优势，同时具有蛋白质类药物特异性强，疗效 好的特点； 与小分子化药相比：多肽药物在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面具有优势，同时多肽药物的生产制备方式与小分子化药有相同点 ，具备质量可控，结构易确证，成本较低等特点。

多肽药物：化学合成vs生物合成

多肽由于其特殊结构及分子大小，其生产工艺既可用化学合成，亦可选择生物合成。 生物法规模化成本低、不能引入非天然氨基酸：目前主流方法为基因重组，利用重组DNA技术将编码多肽产物的基因片段导入异源宿主（细菌、酵母或动物细胞）体内 进行表达，通过宿主的蛋白质合成系统产生目标多肽； 化学合成法能快速规模化制备多肽、可引入非天然氨基酸、生产成本高，可分为液相和固相： 液相合成：反应步骤多、需要逐步纯化、分离纯化过程会产生大量的溶剂消耗，增加环保压力，适合合成短肽； 固相合成：简化纯化过程、可实现自动化或半自动化生产，缩短生产周期，适用合成中长肽。

半发酵法：司美格鲁肽，引入长链脂肪酸及非天然氨基酸，延长半衰期

司美格鲁肽引入长链脂肪酸及非天然氨基酸，延长半衰期。主要通过在前一代GLP-1分子的基础上进行3大改造： 1、第26位引入长链脂肪酸：赖氨酸上增加了18个长度的长链脂肪酸，增加与血清白蛋白结合，降低肾脏滤过清除； 2、第8位：由丙氨酸取代为α-氨基异丁酸（非天然氨基酸），改变了二肽基肽酶Ⅳ的剪切位点，使半胱氨酸对二肽基肽酶Ⅳ的降解 具有抵抗力； 3、第34位：从赖氨酸取代为精氨酸，通过限制分子中剩余赖氨酸的酰化选择来提高半胱氨酸的稳定性。 司美格鲁肽合成方法包括纯化学合成法+半发酵法。 半发酵法：通过酵母或大肠杆菌进行发酵合成司美的主肽链，纯化后，进行化学修饰（引入长链脂肪酸、引入非天然氨基酸等）， 获得司美格鲁肽分子； 优点：突破产能瓶颈，更适合大规模连续生产；2）成本控制展现显著优势，通过优化生物发酵过程和利用微生物高效的生物合成 能力，能够进一步降低生产成本。

化学合成法：替尔泊肽，融合GLP-1、GIP、艾赛那肽+特有氨基酸

替尔泊肽结构设计基于GLP-1、GIP及艾塞那肽的部分结构、以及增加的特有氨基酸（其中Aib是非天然氨基酸） 替尔泊肽合成工艺主要选择固液混合： 固相：首先用固相合成法合成片段1-14，15-21，22-29，30-39四个片段。 液相：将片段30-39与22-29以液相的形式对接，合成片段22-39。片段22-39与15-21以液相的形式对接，合成片段15-39。最后 与片段1-14以液相的形式对接合成完成替尔泊肽粗品。

司美&替尔泊肽仍处于美国短缺药品目录，产能在逐步缓解

司美&替尔泊肽产能逐步缓解。诺和诺德加速布局产能：24年2月，诺和诺德斥165亿美元收购CDMO巨头Catalent以提高生产能力。且在4月诺和诺德表示将斥资41亿美元在其位 于北卡罗来纳州克莱顿园区新建一个占地140万平方英尺的工厂，以增加Wegovy和Ozempic的生产供应。礼来加速布局产能：24年5月，礼来宣布其在印第安纳州黎巴嫩生产基地的投资增加了一倍多，新投资额达53亿美元，使公司在该生产基地的总投资 从37亿美元增至90亿美元。

仍处于短缺药品目录内 。司美：24年8月6号，FDA短缺药品名单显示，诺和诺德司美格鲁肽Ozempic（糖尿病）全部规格，以及Wegovy（减重，除初始剂量0.25mg规格） 均变更为“Available 可供”状态，但仍处于短缺药品目录内。 替尔泊肽：24年8月2号，FDA最新短缺药品目录中，替尔泊肽Mounjaro和Zepbound全部规格均为“Available 可供”，显示产能进一步缓解，但 目前仍处于FDA短缺药品目录内。

FDA建议：原研为发酵工艺的合成多肽仿制药可按ANDA途径申报

FDA在2017年10月2日发布了《ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin》指南，其中指出： 对于原研为rDNA（重组DNA）来源的生物合成多肽，其化学合成多肽仿制药可按照ANDA途径申报 。 目前涉及五种肽类：胰高血糖素、利拉鲁肽、奈西立肽、特立帕肽和替度鲁肽 。 要求集中在两方面：活性成分的相同性+杂质。 活性成分的相同性：仿制多肽中活性成分的相同性可以通过物理化学表征和生物学评估（例如比较临床药代动力学(PK) 和/或药效学(PD)研究）来确定。 杂质谱重点关注下述四个方面： 1）对于拟申请仿制合成多肽和RLD中均有发现的多肽相关杂质，对于每个杂质，其在拟申请仿制合成多肽中的水平应与RLD中一致或更低； 2）拟申请仿制合成多肽不得含有任何含量大于原料药0.5%的新的特定多肽相关杂质； 3）鉴定每种新的特定多肽相关杂质； 4）对每个不超过原料药含量0.5%的新的特定多肽相关杂质，说明其与RLD相比，该杂质的存在不会影响拟申请仿制合成多肽的安全性和有效性。

国内企业DMF、产能、利拉鲁肽、司美、礼来专利统计

GLP-1重点品种专利情况：1）利拉鲁肽：美国、中国、日本等地区专利均已到期；2）司美格鲁肽：中国专利预计26年到期、美国专利预计32年到期；3） 替尔泊肽：化合物专利36年到期，产品专利预计39年到期。 国内企业DMF认证情况：1）利拉鲁肽：诺泰生物（A）、圣诺生物（A） 、翰宇药业（A） ；2）司美格鲁肽：诺泰生物（A） 、圣诺生物（A） 、翰宇药 业（A） 、奥锐特（A）等 国内企业产能加速布局： 诺泰生物：601多肽车间预计2024年底完成安装调试，602多肽车间预计2025年上半年完成建设、安装及调试，共将增加多肽产能10吨/年。另已启动多 肽大规模化、科技化升级项目，新增更大吨位数多肽优质产能； 圣诺生物：公司“年产395千克多肽原料药生产线项目”、和“多肽创新药CDMO、原料药产业化项目”主体建设均已完成并进入设备调试阶段。其中， “年产395千克多肽原料药生产线项目”根据项目进展情况，预计24年底进入试生产阶段，从而实现产能的释放； 奥锐特：公司布局年产300KG司美格鲁肽原料药生产线（发酵），截至24年7月份，公司已完成司美格鲁肽中试、杂质研究和成品方法学验证。

原料药需求测算：每百万肥胖患者年用量

每100万肥胖患者使用司美格鲁肽注射剂 (Wegovy)）对应原料药需求： 司美格鲁肽注射剂说明书用法用量：:1-4周剂量为0.25 mg，5-8周剂量为0.5mg，9-12周剂量为1mg，13-16周剂量为1.7mg ，第17周后2.4 mg剂量维持，每周注射一次。 每人年用量100.2-124.8mg：新用药患者每年用量约为100.2mg，已用药患者按最大剂量维持每年用量约为124.8mg； ➢ 每百万人用量：100.2-124.8kg。

每100万肥胖患者使用司美格鲁肽片剂对应原料药： 司美格鲁肤口服制剂临床III期用法用量: 1-4周每天口服3 mg，5-8周每天口服7mg，9-12周每天口服14mg，13-16周每天口 服25 mg，17-52周之后50mg剂量维持。 每人年用量13.97g-18.2g：新用药患者每年用量约为13.97g，已用药患者按最大剂量维持每年用量约为18.2g； 每百万人用量：13970-18200kg

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