2024年医药行业ADC专题：5大ADC靶点（HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin~4）全球研发动态

1 从德曲妥珠单抗看HER2 ADC

德曲妥珠单抗——商业化：全球市场快速放量，中国市场准入待解

德曲妥珠单抗（DS-8201a）于2019年在美获批上市，根据第一三共年报，2023财年德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元（约30亿美元 ），同比增长约78%。 中国市场方面，德曲妥珠单抗于2023年一季度获批上市，该产品未进入2024年国家医保目录。从PDB数据来看，德曲妥珠单抗2023年全年 和2024Q1在样本医院销售额分别为2877万元、2411万元。 从各省市中标价格来看， 2023年德曲妥珠单抗中标价格为8860元/瓶（100mg）。按照乳腺癌适应症计算，患者（60kg体重）的年用药费用约为50万元/年。 截至2024年8月，根据部分省份采购平台数据，2024年德曲妥珠单抗对应中标价调整为6912元/瓶（100mg），对应年用费用约为39万元 ，下降约22%。

德曲妥珠单抗适应症拓展：核心乳腺癌分层推进，广泛探索其他瘤种

德曲妥珠单抗布局的适应症分为三类：1）具备显著优势的核心适应症——乳腺癌；2）胃癌、肺癌、结直肠癌等大瘤种；3）其他小瘤种。 1）乳腺癌：已就乳腺癌适应症开展多达7项全球多中心三期临床试验，其中HER2+乳腺癌已获批晚期二线适应症，后续三项三期研究分别布局晚 期一线、早期辅助治疗、早期新辅助治疗；HR+乳腺癌适应症，接受内分泌疗法后的二线适应症（晚期三线）已获批。2024年10月，德曲妥珠单 抗用于内分泌治疗后HR+乳腺癌（HER2 low/ultralow）一线治疗的上市申请，已经获得FDA受理并获优先审评资格。 2）胃癌、肺癌、结直肠癌：整体思路，首先凭借单臂二期注册临床加速获批后线适应症，逐步探索剂量、联用和前线适应症。 3）小瘤种：2024年4月，FDA基于DESTINY-PanTumor02等研究批准德曲妥珠单抗用于治疗缺乏其他治疗选择的HER2阳性的实体瘤。

德曲妥珠单抗——适应症拓展：HER2+乳腺癌一线安全性可控，仍需长期随访数据

第一三共/阿斯利康于2024年ASCO会议首次披露了德曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的临床数据。 在一项1b/2期期临床研究（DESTINY-Breast07）中，德曲妥珠单抗单抗（单药/联合帕妥珠单抗）在一线治疗中的安全性可控，其胃肠道副反应 与目前的标准疗法相当，其间质性肺病发生率与德曲妥珠单抗二线治疗中的数据相当。 德曲妥珠单抗晚期一线治疗的注册临床研究DESTINY-Breast09于2021年上半年启动，该临床研究入组1157人，后续临床数据值得期待。

HER-2 ADC胃癌适应症：维迪西妥单抗已获批，SHR-A1811三期临床启动

从中国市场来看，HER2 ADC同靶点产品较多，胃癌适应症方面，维迪西妥单抗单抗于2021年率先获批上市，第一三共德曲妥珠单抗胃癌适 应症于2024年8月获批上市。 维迪西妥单抗、SHR-A1811就胃癌适应症开展联合治疗探索性临床。

SHR-A1811 vs 德曲妥珠单抗：注册临床布局思路

DS-8201a临床布局完善，重点聚焦乳腺癌：第一三共共就乳腺癌开展8项注册临床试验，目前已获批晚期二线及HER2 low适应症，并分别开 展三期临床向更前线、HER2更低表达适应症拓展。其他瘤种方面，DS-8201a借助加速审批、篮子试验等方案，高效快速覆盖末线适应症。 SHR-A1811小适应症申报领衔，乳腺癌大适应症全面覆盖：SHR-A1811首个注册临床研究系肺癌适应症，该研究结果已于2024年7月发表 。乳腺癌适应症方面，恒瑞医药借鉴DS-8201a临床路径，跃过晚期三线，从二线开始，逐步向更前线、HER2更低表达适应症拓展。

2 从BL-B01D1看EGFR双抗ADC

EGFR双抗ADC，百利天恒开全球先河

EGFR双抗有望解锁更宽治疗窗，探索更广泛适应症。 EGFR系肿瘤治疗的大靶点，其异常表达可在多个瘤种上观察到，因此靶向EGFR的抗体具备多适应症潜力。 从细胞学数据来看，肿瘤细胞EGFR的绝对表达水平与HER2相当，高于Trop2、HER3等靶点，因此靶向EGFR的抗体具备取得突出疗效的分子 基础。 然而EGFR同样在健康组织中有相对较高的表达水平，因此靶向EGFR的抗体药物可能引发严重的皮肤毒性，从而严重限制其治疗窗口，因此西 妥昔单抗等产品仅获批结直肠癌、头颈鳞癌，适应症空间有限。 EGFR双抗有望凭借更精准的肿瘤靶向效果，规避EGFR单抗的缺陷，覆盖更广阔的适应症。

从中外药企的在研管线来看，EGFR双抗ADC已成为药企研发立项的热点领域。阿斯利康于2023年获批EGFR/c-met双抗ADC的IND申请，并 布局肺癌等适应症。信达、翰森、普方等国内多家公司亦快速跟随EGFR双抗ADC。预计未来这一领域竞争格局将趋于激烈。

ADC替代化疗已成为药物研发创新重要趋势。在EGFR阳性的NSCLC领域，Trop2 ADC、EGFR/HER3双抗ADC均取得突出的早期临床数据。其 疗效对比有赖于进一步更详细的临床数据公布。

3 从SKB264看Trop2 ADC

Trop2 ADC 肺癌适应症：不同亚组人群疗效差异较大

从肺癌领域来看，Trop2 ADC在不同亚组人群展现出的疗效差异较大。 从第一三共、科伦博泰的Trop2 ADC在EGFR阳性人群以及非鳞癌人群中展现出了更好的治疗有效性。EGFR wt或鳞癌患者的有效性相对有限。 吉列德的Trop2 ADC在驱动基因突变的人群中展现出了更好的治疗有效性，在非鳞癌和鳞癌中的治疗有效性相当。

Trop2 ADC 肺癌适应症：前三款竞品注册临床布局对比

全球开发进展前三名的Trop2 ADC分别为戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato-DXd。在肺癌领域，各公司注册临床布局思路差异性显著。科伦博泰/默沙东：临床试验数量较多，针对肺癌人群，按照EGFR突变、PD-L1表达量、现有临床标准疗法等标准分别开展注册临床研究。 第一三共/阿斯利康：临床试验数量较多，首个三期临床未区分基因及蛋白标志物，联合疗法布局更广泛。 吉列德：临床试验数量较少。

科伦博泰SKB264:驱动基因阴性NSCLC二期数据彰显潜力

2024年ASCO大会，科伦博泰披露了二期临床研究OptiTROP-Lung01的初步数据，SKB264联合PD-L1单抗一线治疗驱动基因阴性NSCLC的数 据亮眼，低剂量组中位PFS为15个月，较其他药物此前披露的临床数据具备优势。 这一临床结果凸显SKB264联用IO在NSCLC领域的巨大潜力。

4 CLDN18.2 ADC临床开发进展更新

CLDN18.2 ADC胃癌临床开发：康诺亚、信达、礼新、恒瑞居第一梯队

国内CLDN18.2 ADC同靶点产品较多，康诺亚、信达生物、礼新医药已于2024年上半年开启胃癌三期注册临床研究。 恒瑞医药针对SHR-A1904采取了1b/3期临床设计，将入组多种CLDN18.2 阳性实体瘤，评估SHR-A1904联合化疗和免疫一线治疗CLDN18.2 阳性晚期实体瘤是否优于化疗联合免疫。该研究3期阶段主要临床终点为PFS。

CLDN18.2 ADC胃癌临床开发：剂量选择和标志物筛选影响临床数据

国内CLDN18.2 ADC同靶点产品较多，从早期数据来看，不同毒素的ADC治疗窗口差异较大，后续临床试验的剂量选择、标志物筛选条件十 分重要，仍需更多临床数据以评估相关产品竞争力。

5 9MW2821有望拓展Nectin-4 ADC适应症

Nectin-4 ADC：迈威生物9MW2821有望拓展多瘤种市场

全球首款Nectin-4 ADC Enfortumab vedotin 于2019年在美国获批上市。目前该药物已获批及后续开发适应症集中于尿路上皮癌领域。 迈威生物9MW2821已于三阴性乳腺癌等多瘤种展现出优于Enfortumab vedotin的治疗效果，后续临床开发值得期待。

报告节选：

编辑：火腿肠