2024年成都先导研究报告：前三季度业绩稳步回升，“DEL+AI+自动化”打造新药研发新动能

公司概况

公司 2012 年于成都成立，为国内新药研发 CRO 领域的领先企业，主要聚焦于DNA编码库（DNA Encoded Library，DEL）的构建，经过十多年的发展，成功搭建DEL（DEL 库的设计、合成和筛选及拓展应用）、FBDD/SBDD（分子片段及结构设计、筛选、优化）、STO（核酸药物设计及优化）、TPD（靶向蛋白降解发现与优化）四大核心技术平台。截至 2024 年上半年，公司已经建立超过1.2 万亿规模的新药种子库，实现多种小分子量候选样本的筛选。2016 年，公司创立了美国子公司，陆续与强生、扬子江药业集团、辉瑞、默沙东等跨国药企达成研发合作，开启商业化道路。2020 年，公司在上交所挂牌上市，并同时收购英国Vernalis深耕FBDD/SBDD 技术领域，迈出海外并购的第一步。

股权结构稳定，创始人为公司实控人。创始人李进博士担任公司的董事长兼CEO，也是公司实际控制人。公司股权结构稳定，李进博士直接持有公司20.43%的股份，通过宁波聚智先导间接持有 8.4%的股份。公司下设多家子公司，其中美国子公司HitGen 主要负责海外药物研发、技术咨询和转让服务，英国子公司Vernalis专注 FBDD/SBDD 板块业务服务，科辉先导为创新药研发服务平台，先导蛋白、先导核酸等为新分子研发子公司，分别助力公司开展跨国业务和多分子形态业务。

公司高管团队具备丰富的行业经验。公司创始人李进博士为英国阿斯顿大学大分子科学专业博士、曼切斯特大学博士后、英国皇家化学学会会士，曾任阿斯利康化学计算与结构化学总监、全球化合物科学主任、计算科学总监。自公司创立起一直担任董事长、总经理职务。其他高管成员在研发、产业和市场方面拥有丰富的经验。

行业概况

DEL 技术平台在新药研发早期被广泛应用

药物研发周期长、投入高、成功率低。新药研发过程需要经历创新靶点研究、药物发现、临床前研究、临床研究到申报上市，一款新药成功上市大约需要十年以上的时间。在研发成功率方面，早期药物发现阶段的成功率虽然比临床研究阶段的成功率高，但在靶点发现、苗头化合物再到先导化合物优化过程中，药物发现的整体成功率也仅为 51%。资金方面，一款药物从研发到上市销售，平均投入8-23亿美元。因此，新药研发展现出研发周期长、资金投入高、成功率低的特点。

小分子药物发现路径众多，DEL 技术具备较多优势。小分子药物发现领域的主要筛选方法包括传统的基于已知活性化合物（Known compounds）的研究、高通量筛选（HTS）、基于结构化的药物筛选（SBDD），以及基于片段化结构的筛选（FBDD）、虚拟筛选、DNA 编码化合物库筛选（DEL）等。大型的制药公司通常并行使用多种技术获得苗头化合物，赢得时间上的优势，并增加项目的成功率。

对比传统筛选技术，DEL 技术平台更具有优势

DEL 具备技术优势，近年来 DEL 是药物发现领域的热门方法之一，商业价值逐步得到验证，全球排名前 20 的药企也纷纷布局DEL 技术；DEL 平台成本较低，对比高通量筛选技术，DEL 技术平台的筛选库容量可以达到千亿以上级别，建库的规模更大，日常维护费用较低，低于传统高通量筛选库的维护成本； DEL 平台筛选库中化合物覆盖的空间更大，且具备化合物族，同时可以实现多种化合物混合存放，应用更加便利； 筛选流程上，DEL 平台的筛选流程更简单，利用NGS 测序技术，能够实现单次多靶点或单靶点不同形式分子的筛选； 筛选试剂和靶蛋白分子用量方面，DEL 平台的试剂用量相比于传统高通量筛选更少，待筛的靶蛋白分子用量更少，只需几十微克即能完成筛选； 筛选费用方面，DEL 平台的筛选费用更低，仅为高通量筛选的1/3。

海外药企对 DEL 等新型技术接受度较高，应用速度较快。截至2019 年，全球排名前 20 大药企中大部分都已应用 DEL 技术，例如：GSK 公司于2007 年以5500万美元对价收购 DEL 技术企业 Praecis，2013 年利用DEL 平台发现了可溶性环氧化物水解酶抑制剂的先导化合物，并最终优化出新颖的细胞内、外均具有高活性和高选择性的化合物，目前已推进至 Ph2 临床阶段；2019 年Amgen 以1.67亿美元对价收购丹麦 DEL 技术企业 Nuevolution。

AI 技术为新药研发提供新动能

AI（Artificial intelligence）经历近七十年的发展，逐步实现从理论技术到产业应用。生命科学和信息技术是两个发展迅速且较为前沿的领域，随着生物医药和人工智能领域多个里程碑事件发生，推动 AI 和医药研发相结合，AI 制药的诞生也加速生物医药行业发展，为生命健康领域的发展提供动力。

AI 制药的发展主要分为三个阶段： 1990-2012 年：基础研究阶段；AI 技术的基础研究获得突破，形成深度学习和自然语言等理论； 2013-2019 年：技术应用阶段；AI 技术在药物研发领域得以应用（如ImageNet、GANs、Transformers 及其他先进的神经网络结构），有效缩短药物研发时间、提高化合物质量等； 2020 年至今：快速发展阶段；随着 AI 技术和新药研发的进一步融合，行业进入快速发展阶段，布局 AI 制药领域的企业数量迅速增长，成为资本端、技术端、产业端最为关注的领域之一。2024 年，国内AI 制药的代表性企业晶泰科技在港交所成功上市。

AI 制药在药物发现中具有较多优势。新药研发是一个复杂的过程，通常包括靶点识别、苗头化合物筛选、先导化合物筛选、化合物优化等过程，整个过程耗时长、资源密集并容易产生误差。与传统药物研发方式比较，AI 制药模型能够在以下阶段更好的替代传统药物发现技术： 疾病模型确认阶段：运用 AI 技术，可以对已有的研究进行系统的学习和分析，挖掘疾病的致病机理，预测基因特性和有可能成药的靶点和机制； 靶点筛选阶段：通过机器学习、深度学习和生成式AI 的方法训练成药性模型，从而实现预测靶点的成药性、评估药物与靶点结合的亲和力、评估药物的疗效等； 苗头/先导化合物筛选阶段：使用设计层次、随机森林回测法创建新的生物活性化学空间，在深度学习方法下对化学空间采样，预测先导化合物的亲和力，通过生成式 AI 方法生成针对效力、选择性和生物利用度进一步优化的分子； 先导化合物优化阶段：运用不同的算法，预测化合物的特性，进一步优化分子结构，分析新分子的有效性和安全性。 与传统药物研发对比，在研发时间和效率上，AI 制药更具有优势：①传统的药物研发需要 4-6 年的时间合成以及测试约 5000 个候选分子；AI 制药方法则可以对数十亿个分子进行实际筛选，缩小实际需要合成和筛选的分子数量范围，在2-3年内仅需合成及测试数百个分子。② 传统筛选方式仅针对有限的分子库对特定的靶点分子筛选，而 AI 制药可以定制生成数百个苗头分子。③传统人工方法需要在实验室通过反复实验进行验证和优化，AI 制药能够通过计算机模拟的方式减少需要实验室验证的分子数量，节约验证和测试时间。

公司技术平台及业务

（1）DEL 技术平台

DEL（DNA-encoded library）技术是基于文库合成、筛选、数据处理、配体发现于一体的小分子筛选平台，经历几十年的发展，目前已经在药物发现中广泛应用。DEL 筛选的流程：① 制备候选样本分子；② 样本分子与DNA 编码库共同孵育；③ 通过共价结合的方式筛选出亲和力更高的候选分子；④洗脱掉未与样本分子结合的分子，并将二者分离；⑤ 将候选分子再次与DNA 编码库分子做亲和力检测或对与候选分子结合的 DNA 标签进行 PCR 扩增并 NGS 测序，筛选出潜在苗头化合物。对比传统筛选技术，DEL 技术平台在库容量、筛选库维护成本、化合物覆盖度及筛选成本等方面更具优势。

经过十余年的发展，公司极大地推动了 DEL 技术的发展与工业化应用，目前已成为 DEL 技术领域的领先者之一。目前，公司 DNA 编码化合物库小分子数量突破12,000 亿，是全球目前已知的最大的实体小分子化合物库。并且，成都先导在过去几年中发表了 34 篇 DEL 领域的原创科学论文，推动DEL 技术创新与发展。截至24H1，成都先导 2 次荣获美国化学会（American Chemical Society）下设的化学文摘社（Chemical Abstract Service，CAS）颁发的“CAS REGISTRY®INNOVATOR”证书，共计 91 个新颖化合物被赋予独有的“CAS Registry Number®”。这是对成都先导所发表的学术文献中的分子结构的新颖性以及合成方法的创造性的认可。 成都先导的 DEL 库已经不局限于传统的小分子化合物库，公司已经将库扩展到共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库、大环化合物库、多肽，环肽化合物库，为追踪创新药前沿研究的制药企业和生物技术公司提供独特的新分子实体。截至 24H1，公司已经筛选超过 53 类靶点类型、数百个靶点，其中包含蛋白-蛋白相互作用、转录因子、磷酸酶、蛋白复合体、脂肪酶、核酸酶等各种新颖靶点或挑战性的靶点类型。 截至 2024 年半年报，成都先导已建成含 400 亿大环化合物分子库，500 亿线性肽类分子库，为快速发现大环化合物和肽类化合物提供了有效的工具；在环肽DEL库的筛选方面，公司具有丰富的经验，环肽 DEL 库与目标靶点筛选得到的环肽苗头化合物除了直接作为配体外，还可以用于递送系统的开发。

截至 24H1，公司已累计完成了 96 个项目（＞900 个化合物实体分子）的化合物知识产权转让。根据学术期刊《ACS Medicinal Chemistry Letters》（ToddJ.Willsand Alan H. Lipkus, ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 11, 2114–2119）杂志对分子结构新颖度评估矩阵的定义标准，成都先导已经转让的化合物与FDA自1940 年到 2023 年间批准的 1,205 个药物分子进行比较，86%的分子属于分子先锋，即为新颖的化合物拓扑结构，同时也拥有新颖的化合物母核。2024 年，公司制定了新一轮万亿库迭代计划，并在报告期内完成了部分DEL分子的迭代。并且利用“DEL For”系列形成了有效的数据挖掘及分析方案，用于聚焦补充基于蛋白结构的 DEL 库的设计和迭代。同时，成都先导与BioAge 在报告期内联合发表了一篇学术文章，这项研究标志着 BioAge 利用成都先导提供的DEL技术成功发现了一种新型高效的 NLRP3 抑制剂系列。特别值得一提的是，其中的先导化合物 BAL-0028（化合物 3），在结构和活性上与现有已知抑制剂展现出显著的差异，这一发现为 NLRP3 相关疾病的治疗提供了新的策略和可能性。根据BioAge的官网信息，目前这一 NLRP3 抑制剂项目已经进入IND Enabling 阶段，即临床试验申请阶段，这不仅预示着该项目的临床应用前景，也反映了成都先导DEL技术在药物发现领域的强大潜力和实际应用价值。 国际药企携成都先导组建全球首个 DEL 联盟。2024 年10 月2 日，辉瑞官网发布文章《Pharma Peers Unite to Build DNA-Encoded Libraries》宣布阿斯利康、百时美施贵宝、强生、默沙东、辉瑞、罗氏等国际药企携手成都先导组建全球首个 DNA 编码化合物库（DEL）联盟，联盟内成员将开发创新合作模式，共享数据资源，更加高效地构建 DEL 库，加速推进药物发现与开发。成都先导作为联盟中唯一的服务供应商，凸显公司在 DEL 行业中的重要地位，同时能够为联盟成员的DEL库构建提供有力的支持。

（2）FBDD/SBDD 技术平台

基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）技术是当前小分子药物发现领域相对成熟及重要技术之一。FBDD（Fragment-based drug design）技术主要针对化合物片段进行筛选，包括片段库的构建、分子片段筛选以及对片段进行优化三个步骤。SBDD（Structure-based drug design）筛选技术为基于分子结构的药物设计，经过蛋白分子结构准备、结合位点识别、配体库制备及对接和评分四个步骤，完成筛选。

成都先导子公司 Vernalis 在 FBDD/SBDD 领域具备丰富的经验。Vernalis于1996年在英国剑桥成立，在 FBDD/SBDD 技术领域深耕近20 年，是该领域的国际领先企业，2020 年成都先导以 2500 万美元收购其 100%股权，联合开发“DNA 编码分子片段库筛选”技术，FBDD/SBDD 技术与 DEL 技术互补整合，进一步夯实公司药物筛选平台。目前，Vernalis 团队共有 80 人，专业覆盖蛋白质工程、结构生物学、生物药理学、细胞与生化分析与开发、药物合成有机和分析化学、化学信息学和计算化学、药物代谢和药代动力学等，积累超过 4 万种DNA 编码的分子片段、超6000 个蛋白或蛋白复合物结构。在过去的五年间，公司FBDD/SBDD 平台完成6个PCC 分子的发现，联合授予 20 多类家族发明专利，与Asahi Kasei （旭化成）、Lundbeck（灵北）、Servier（施维雅）、PhoreMost 等多个公司达成合作。FBDD/SBDD 技术与 DNA 编码化合物库（DEL）技术存在很强的技术互补性，尤其在分子片段活性提升和先导化合物优化方面。FBDD 技术可以快速对靶点进行成药性评价，并且有可能快速得到具有亲和力的分子片段。DEL 技术也可以用于扩展FBDD所需要用到的分子片段库，大幅度提升其数量和多样性。SBDD 技术有利于DEL筛选产生的苗头或先导化合物向临床前候选物的快速转化。通过结构生物学的方法，可以获得 DEL 苗头或先导化合物与其靶点怎样结合的信息。该信息的有效使用有利于对苗头或先导化合物活性及其它成药性的优化。利用多样性的DEL 中间体进行分子片段的优化，一个月之内将毫摩尔（mM）级别的分子片段优化为纳摩尔（nM）级别的苗头化合物，大大缩短了传统的分子片段的优化过程。24 年上半年，Vernalis 不仅获得了前期研究合同的里程碑收入，证明其技术及专业经验的有效性及商业价值，同时签订了多项新的研究合作协议，并且现有和新合作项目均按照预期和约定的交付成果顺利进展。

（3）核酸新药研发平台相关技术（STO）

成都先导前瞻性的布局核酸药物临床前研发平台，从早期的RNAi 分子设计、核酸药物合成、递送载体开发、有效性检测、药理学和药代学评估、生产、申报等全流程布局，实现研发、生产、申报等一站式服务。

公司在 DNA 编码化合物（DEL）应用过程中，积累了在序列设计，核酸合成和修饰领域大量的经验，能够设计、合成和优化针对特定基因的干扰核酸序列和反义核酸序列，满足高活性和高选择性的要求。在肿瘤和肿瘤免疫药物开发领域，公司同样积累了在分子水平，细胞水平和体内评价系统方面的经验。通过拓展，公司现已经具备了开发核酸药物临床候选化合物的能力。截至 24H1，公司已拥有一支由核酸药物研发专家组建的核酸药物研发平台，并涵盖若干关键领域，包括生物信息学，核酸药物化学，RNA 生物学，分子与细胞生物学，转化研究等。该核酸药物研发平台不仅能提供高质量的定制化的RNAi（RNA干扰）技术服务，还能提供高质量的 siRNA 或 saRNA 设计、siRNA 与saRNA的快速平行合成与化学修饰，并进行基因敲除活性测试、稳定性测试、脱靶风险评估及核酸药物体内分布及其他体内外生物功能评价等。另外，公司已经建立的成熟可靠的编码/解码系统和多样性巨大的分子库，为筛选和开发核酸药物递送系统配方和组织、细胞特异性配体提供了可能。公司正在基于已有基础，公司开发了多种核酸递送系统，如 GalNAc，C16 等，具有自主知识产权，用于潜在的肝靶向及肝外系统靶向等。报告期内，成都先导基于 C16 和未公开靶点的递送分子已开展商业化项目并获得相应收入。

公司控股子公司先东制药可提供商业化符合 GMP 条件的小核酸原料药CDMO服务，主要满足临床Ⅰ期至Ⅲ期的百克级需求以及商业早期的百克至公斤级需求，并可根据产品研发进度适时建立几十公斤级规模的生产线。报告期内，先东制药已经完整交付首个小核酸 CDMO 商业项目。 成都先衍是成都先导参股的子公司，主要承担核酸药物管线开发业务。成都先衍有多条管线处于临床前和临床研发阶段，进展最快的药物为A24110He注射液（Lipisensen），2024 年 3 月获得 CDE 批准开展临床I 期试验。Lipisense是由瑞典Lipigon Pharmaceuticals AB公司开发的靶向ANGPTL4靶点的反义核酸（ASO）药物，用于治疗血脂异常、严重高甘油三酯血症，同时能够改善胰岛素抵抗，为一款长效的药物。成都先衍在 2023 年 6 月从 Lipigon 引进Lipisense 药物，并获得其在大中华区的权益，未来将共同推进该药物的临床开发。公司与盛世君联签署战略合作协议，进一步拓展商业化版图。2024 年10 月10日，成都先导公布与成都盛世君联生物技术有限公司达成战略合作协议，深度融合双方拥有的万亿级 DEL 库、完整的小核酸药物发现生产平台和三千亿级生物药物分子库，共同对外提供抗体-寡核苷酸偶联药物（Antibody-oligonucleotideconjugates，AOC）的研发服务，满足全球药企对于AOC 药物的研发服务需求。目前，成都先导和盛世群联已经在抗体、siRNA 优化制备、Linker 开发和AOC生产等方面开展技术合作，并于近期取得了里程碑成果。

（4）靶向蛋白降解平台相关技术（TPD）

靶向蛋白降解平台相关技术（Targeted protein degradation，TPD）是一种具有潜力的新型技术平台，该技术平台主要针对难以成药的靶点进行开发。TPD发挥 作 用 的 主 要 分 子 形 式 为 靶 向 蛋 白 水 解 嵌 合体（Proteolysis-targetingchimera，PROTAC），机制上通过连接子将目标蛋白和E3 泛素连接酶配体连接，在泛素蛋白酶体系统的作用下，完成对目标蛋白的降解过程。成都先导的 TPD 平台聚焦在 E3 泛素连接酶和目标蛋白的表达与结构生物学研究、E3和目标蛋白配体的发现和验证、蛋白降解剂的优化，现已具备超过250个Linker分子，可以提供体内外降解活性剂功能评价服务，结合药代动力、药效和初步毒理平台开展蛋白降解剂全流程业务。

截至 24H1，成都先导已经累计完成了超过 50 种新颖E3 泛素连接酶，构建了超过100 个蛋白质构建体，用于基于体外方法进行蛋白降解剂的发现和验证。通过DEL技术，公司为多家客户提供了可以被验证的 E3 泛素链接酶配体，客户进行自行或者与成都先导合作进行 E3 泛素连接酶配体的降解剂开发。这些新颖的配体在开发过程中，被发现其既可以做为 E3 配体通过 PROTAC 形式进行POI 的降解，也可以单分子实现蛋白的降解，开辟与已知 CRBN、VHL 泛素连接酶和配体完全不同的生物效应和应用。公司自主开发基于这些新颖 E3 连接酶的配体，以工具化合物的形式，与合作伙伴展开了合作，不揭露化合物结构，尤其是一些没有报道过任何结合分子的 E3，比如基于 DEL 筛选的 TRIM21 配体、BIRC7 配体的PROTAC 开发上，产生已知 E3 配体无法实现的蛋白降解。报告期内，TPD 板块不仅与合作伙伴共同启动了全新的基于 PROTAC 的项目合作和研发，并且成功新增了基于分子胶（Molecular Glue）技术的筛选项目，进一步扩展了其药物筛选技术的应用范围。

（5）其他平台

基于 DEL、FBDD/SBDD、STO、TPD 四大核心技术平台，公司持续拓宽业务至细胞和分子检测平台、毒理平台、药效评价平台等，期以实现从早期分子发现、分子验证、CMC 生产到临床申报全流程服务。

（6）“DEL+AI/ML+自动化”新型组合工具

公司在发展核心平台的同时，仍在新药研发应用领域做新的探索。DEL+AI的新型组合，可以进一步提高药物发现能力和优化能力。DEL+AI 同时利用DEL 平台“海量信息制造”能力、AI 平台“海量信息处理”的优势，进一步拓展筛选分子的化学空间，丰富先导化合物的发现途径，提高研发效率，加速优化过程。成都先导与结构基因组学联盟（Structural Genomics Consortium，简称“SGC”）建立了合作伙伴关系，运用平台的产品 OpenDEL 针对SGC 关注的新靶点进行筛选，值得关注的是，该项目筛选的数据集将会以适合 ML（机器学习）的格式发布在公开平台，以便世界各地的药物发现和 ML 专家访问、进行数据建模，并应用于预测新的活性分子，同时，这些新活性分将在 SGC 进行实验验证。这一合作体现了成都先导对全球开放科学运动的贡献，也进一步彰显公司在药物发现领域的前沿性。报告期内，公司持续推进 DEL+AI/ML 在新药发现与优化方面的项目研发及能力建设，公司自主设计并搭建的自动化高通量化学合成平台正式投产，同时结合AI/ML（人工智能/机器学习）数据驱动的合成路线规划，完成AI/ML 算法、建模，并完成首轮“设计-合成-测试-分析”（DMTA）循环迭代。

（7）自研管线

公司依托 DEL 技术平台，针对癌症、炎症疾病和眼部疾病开发多条新药管线。报告期内，自研管线项目聚焦调整，稳步推进（PCC 及以后阶段）。截至报告期末，3 个项目处于 I 期临床阶段：HG030，HG381，HG146，其中，HG146 已完成I期临床并确定 RP2D（临床 II 期推荐剂量）及差异化适应症，II 期临床正在筹备中。2个项目处于 IND 申报准备阶段：HG153，HG248；2 个项目处于临床前候选化合物（PCC）确认阶段：HGP3918，HGP1069。 HG146 在晚期实体瘤中的临床进展顺利。HG146 为公司自主研发的靶向组蛋白去乙酰化酶（HDAC）I/IIb 亚型的小分子抑制剂，HDAC 主要参与组蛋白乙酰化过程，当该过程出现失调，可导致基因表达异常，细胞生长不受控制而发生癌变。HG146在 2018 年 4 月和 2021 年 4 月分别获批开展针对多发性骨髓瘤适应症和晚期实体瘤或淋巴瘤适应症的临床研究，随着剂量爬坡和安全性数据逐渐读出，目前已经确定 RP2D，差异化布局具有更高获益的适应症，继续推进临床II 期的研究。HG030 双靶点抑制剂与白云山制药合作推进。HG030 是高选择性的Trk/ROS1双靶点抑制剂，2020 年 3 月获得国家药品监督管理局的临床试验许可，同年11月将其中国大陆的权益转让给白云山制药，是公司第一款对外转让的产品，2022年1月 22 日 HG030 获得美国 FDA 的批准开展临床试验，2024 年向FDA 提交更新安全性报告。NTRK/ROS1 基因融合多发生于肿瘤细胞中，有超过20%的NTRK 基因融合患者在接受第一代 Trk 抑制剂治疗后出现耐药。HG030 与第一代Trk抑制剂LOXO-101 比较，表现出良好的抑制活性，与第二代Trk 抑制剂LOXO-195比较同样有更优异的活性，HG030 的开发有希望为患者出现耐药后提供新的用药选择。

编辑：火腿肠