2024年百济神州研究报告：深入理解疾病领域，跻身全球竞争舞台

一、百济神州：跻身全球竞争舞台的国际化药企

1、百济神州：公司 A+H+美股三地上市，创新产品全球销售

百济神州是国际化进度最领先的药企之一。百济神州成立于 2010 年，是一家全 球肿瘤治疗创新公司，专注于发现和开发创新性疗法，旨在为全球癌症患者提高 药物可及性和可负担性。公司产品聚焦于肿瘤免疫、血液肿瘤、实体瘤等领域， 通过自身研发与对外合作两种方式推动创新药产品在多个国家上市，目前已经成 功商业化 17 个品种，其中核心产品 PD-1 单抗替雷利珠单抗与 BTK 抑制剂泽布 替尼均在中美两国上市，而核心产品的不同适应症的临床进度、获批情况与销售 情况成为股价重要驱动因素。同时公司在科创版，港股与美股三地上市，国际化 进度遥遥领先。

2、创始人、管理团队与股东方具备国际化背景，赋能百济 全球创新

公司联合创始人为具备国际化背景的欧雷强与王晓东博士，领导团队同样具备丰 富的国际化管理经验。王晓东博士为美国科学院院士，北京生命科学研究所所长， 欧雷强具备连续创业成功经验。公司总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨博 士曾任辉瑞中国总经理，全球研发负责人汪来在公司曾承担过多个角色，经验丰 富。全球人力资源高级副总裁，总法律顾问，首席财务官，战略与企业发展高级 副总裁均为外籍人士，具备跨国药企从业经历。

从股权结构看，公司第一大股东为安进，同时前几大股东分别为高瓴、Baker Brothers Life Sciences、Capital Research and Management Company 等国际 知名资本，同时股权结构并不集中。国际资本为百济提供全球化资源，同时对百 济内部决策干涉较为有限。

3、产品收入强劲增长，销售来源于多元化市场

公司已经在中美两地累计获批上市 17 个产品，产品收入增长强劲，在国内国际 市场均有良好表现。公司 2023 年全年营业收入 24.59 亿美元，其中国内市场产 品销售收入 11.02 亿美元，美国市场产品销售收入 11.28 亿美元，欧洲市场产品 销售收入 2.02 亿美元，其他市场合计 0.26 亿美元。2024 年上半年公司销售产 品产生的营业收入 16.81 亿美元，同比增长 61.1%，其中国内市场产品销售收入 6.72 亿美元，同比增长 23.7%，美国市场产品销售收入 8.33 亿美元，同比增长 99.8%，欧洲市场产品销售收入 1.49 亿美元，其他市场合计 0.26 亿美元。

4、在研管线具备全球竞争力

在研管线围绕血液肿瘤、实体瘤领域，同时依托技术平台扩展自身免疫等新领域， 具备全球竞争力。血液肿瘤领域，公司在 BTK 抑制剂泽布替尼上市的基础上布 局 BCL2 抑制剂及新一代 BCL2 抑制剂，同时布局 BTK CDAC（嵌合式降解激 活化合物）。在实体瘤领域，公司布局肿瘤免疫疗法、ADC、TCE 双抗等技术平 台。同时依托 CDAC 技术平台公司进行 IRAK4 靶点的开发，进一步拓展自身免 疫领域的布局。

二、从疾病逻辑理解百济神州创新管线布局

1、血液肿瘤：B 细胞恶性肿瘤领域保持绝对领先地位

B 细胞恶性肿瘤疾病负担重，用药市场空间广阔。根据世界卫生组织发布的造血 与淋巴组织肿瘤分类，将血液肿瘤分为髓系肿瘤、树突细胞/组织细胞肿瘤、B 细 胞肿瘤、T 和 NK 细胞肿瘤、淋巴组织间质源性肿瘤五个分类。B 细胞肿瘤包括 非霍奇金淋巴瘤（NHL）与霍奇金淋巴瘤（HL），NHL 发病率在 B 细胞恶性肿瘤 中占比超过 90%。将 NHL 进行更细致划分，可以分为慢性淋巴细胞白血病/小淋 巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、 边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等。其中国内疾病负担最重的为 DLBCL，每年新发患者 2.8 万人，存量患者超过 22 万人。美国疾病负担最重的 为 CLL/SLL，每年新发患者 2 万人，存量患者 20 万人。B 细胞肿瘤由于具有较 长的生存期，在一定发病人数的基础上往往具有较长的治疗时长，导致用药空间 的进一步延长。疾病领域内治疗药物出现伊布替尼等重磅炸弹。

泽布替尼在 B 细胞恶性肿瘤治疗上具有基石地位，联用 BCL2 抑制剂挑战 1 线 治疗标准，BTK CDAC 布局 BTK 抑制剂耐药后市场，领域内保持绝对领先。以 疾病负担最重的 CLL/SLL 为例，目前指南推荐的标准治疗呈现 BTK 抑制剂治疗 为基石，BCL2 抑制剂+CD20 为重要衔接或并列推荐的方案。百济神州泽布替尼 为 I 级推荐，临床管线中布局 BCL2 抑制剂 Sonrotoclax，与泽布替尼联用 PK 维 奈克拉联用利妥昔单抗（BCL2 抑制剂联用 CD20），挑战 1 线治疗标准。同时 管线内布局 BTK CDAC（BTK 嵌合式降解激活化合物）BGB-16673，为 BTK 抑 制剂耐药后市场做准备。

泽布替尼在 CLL/SLL 适应症上头对头击败伊布替尼。BTK 是一种连接 BCR 信号、Toll 样受体（TLR）信号和趋化因子受体信号的关键分子，可直接与 5 种不同的分子相互作用，促进细胞增殖、抗体分泌、类开关重组和促炎性 细胞因子的产生。BTK 在 B 细胞生长成熟与调节 B 细胞功能方面起到关键 作用，因此成为治疗 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的有吸引力的治疗靶 点。

目前已经获批上市的 BTK 抑制剂有伊布替尼（强生/艾伯维）、阿可替尼（阿 斯利康）、泽布替尼、奥布替尼（诺诚健华）、替拉鲁替尼（吉利德/小野）、 吡托布鲁替尼（礼来）。泽布替尼有望成为同类最佳 BTK 抑制剂，在与伊 布替尼头对头临床试验中，随访 39 个月，PFS 优效性持续存在，同时在 17p 缺失/TP53 突变患者中同样显示出 PFS 优效性，而阿可替尼仅显示出非劣 效性。2023 年伊布替尼销售额 35.96 亿美元，同比下滑 21%，阿可替尼销 售额 25.14 亿元，同比增长 22%，泽布替尼销售额 13 亿美元，同比增长 130%， 在新发患者或复发患者治疗中竞争力强，增长强劲。

BCL2 抑制剂（Sonrotoclax）联用泽布替尼挑战 B 细胞恶性肿瘤 1 线治疗 标准。BCL2 蛋白是细胞内源性凋亡的重要信号，肿瘤细胞 BCL2 的异常表 达上调会导致肿瘤细胞无法进入凋亡程序，多种肿瘤的发生或进展与 BCL2 有关。已经获批上市的 BCL2 抑制剂只有艾伯维的维奈克拉（Venetoclax）， 获批适应症为单药 2 线治疗 CLL、联用 CD20 治疗 2 线 CLL/SLL、联用 CD20 治疗 1 线 CLL/SLL、联用阿扎胞苷 1 线治疗 AML。维奈克拉 2023 年销售 额为 22.88 亿美元，同比增长 13.9%。 百济神州 BCL2 抑制剂 Sonrotoclax 目前联用泽布替尼治疗复发 CLL/SLL 适应症已经进入 III 期临床阶段，同时针对 R/R WM、BTK 耐药后的 2 线 CLL/SLL、BTK 耐药后 2 线 MCL 等适应症均在临床阶段。Sonrotoclax 单 药及联合用药用于初治和 R/R CLL 患者客观缓解率高，产生深度缓解。在 接受联合治疗且具有至少 3 次基线后疗效评估结果的初治 CLL/SLL 患者中 （n=37），ORR=100%，CR 率=35%。

在临床进度方面，百济神州 Sonrotoclax 进入 III 期临床，进度领先。且全球 仅有 1 款同靶点药物上市，百济神州具备卡位优势。

BTK CDAC（BGB-16673）布局 BTK 抑制剂耐药后市场。CDAC（嵌合式 降解激活化合物）是百济神州自主研发的平台，BGB-16673 采用差异化的 BTK 降解剂，作用机制不受包括 C481、T474*和 L528W*在内的任何 BTK 突变的限制。与抑制相比，蛋白的完全降解可能提供更好的疗效，与竞品药 物相比，缺少 IMiD 活性，有更好的安全性。从机理上，BGB-16673 与 E3 连接酶和 BTK 形成三元复合物，再对 BTK 进行多聚泛素化，进而借助蛋白 酶体完成靶点降解。

BGB-16673 在的 1a/b 期研究过程中，显示出良好的安全性及有潜力的有效 性。在 BGB-16673-101 临床试验治疗 B 细胞恶性肿瘤中，在既往接受过多 线治疗的患者人群中安全性特征良好，未达到 MTD 未见房颤、高血压。在 不良事件中，挫伤和脂肪酶升高为需要特别关注的不良事件，挫伤中血尿（50 mg）的发生随后确认为复发性尿路上皮癌的背景下，关节痛（100 mg）的 发生随后确认在 BTK 抑制剂相关关节痛既往史的背景下，脂肪酶升高为短 暂性且无症状。

有效性方面，在大部分经过 BTK 抑制剂治疗的患者中，200mg 组别（N=7） 的 PR 达到 71.4%，PR-L 达到 14.3%，ORR 达到 85.7%，显示出具有潜力 的 BTK 抑制剂耐药后有效性。

2、乳腺癌：布局下一代 CDK 抑制剂，挑战最大市场的乳腺 癌药物

激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌为乳腺癌中占比最高的基因分型，CDK4/6 抑 制剂目前为激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌 1 线治疗的基石药物。按照乳腺癌 基因分型可将乳腺癌分为 HER2 阳性乳腺癌、HR 阳性 HER2 阴性乳腺癌、三阴 性乳腺癌，其中 HR 阳性 HER2 阴性乳腺癌在中国发病占比 50-60%，在美国发 病占比 70%，是占比最高的基因分型。对 HR 阳性、HER2 阴性的乳腺癌，目前 的 1 线标准治疗方案以CDK4/6 抑制剂为基石，联用氟维斯群或芳香化酶抑制剂， TROP2 ADC、HER2 ADC 等均挑战的为 2 线及以后的治疗方案。百济神州管线 产品重点围绕 HR 阳性、HER2 阴性的乳腺癌进行布局，同时涵盖三阴性乳腺癌 治疗产品。

CDK4/6 抑制剂升级更新市场空间巨大，对 CDK4 的选择性可能成为药效关键。 目前已经获批上市的 CDK4/6 抑制剂有哌柏西利（辉瑞）、瑞波西利（诺华）、阿 贝西利（礼来）和达尔西利（恒瑞），2023 年销售额分别为 48 亿美元、21 亿美 元、39 亿美元，市场空间巨大。CDK4/6 抑制剂的作用机制为阻滞细胞周期转换， 抑制细胞的有丝分裂，进而完成抗肿瘤功能。CDK4与CDK6均能激活细胞周期， 但 CDK4 对肿瘤细胞作用更大，CDK6 对血液细胞作用更大，为平衡血液毒性， CDK4/6 抑制剂存在剂量上限。对 CDK4/6 抑制剂中提高 CDK4 的选择性，可以 提高安全性，在非头对头临床试验比较中，已上市的 CDK4/6 抑制剂中阿贝西利 血液安全性好，有效性好。而专门设计 CDK4 选择性抑制剂可以进一步提高给药 剂量，进而增强治疗效果，是升级的重要思路。

百济神州 CDK4 抑制剂 BGB-43395 目前处于 I 期临床阶段，全球临床 进度顺位第三，与已经上市的 CDK4/6 抑制剂与辉瑞的 CDK4 抑制剂 PF-07220060 相比，百济神州的 CDK4 抑制剂展现出最强的 CDK4 效 价，同时具有最佳的 CDK4/6 选择性。在 ESMO BCPRO 会议上， PF-07220060 公布了 I/Iia 期临床数据，既往接受 CDK4/6i 治疗的 HR+/HER2-的乳腺癌患者，在 25 例基线时有可测量疾病的患者中，中 位随访时间为 13.0 个月，根据 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率 （ORR）为 32.0%，包括 1 例 CR 和 7 例 PRs；临床获益率（CBR） 为 64.0%。此外，无论 ESR1 或 PI3K 通路突变状态如何，均观察到经 确认的客观缓解（PRs），同靶点药物已经显示出成药潜力。

百济神州同步布局 CDK2 抑制剂。2023 年 11 月，百济神州与 Ensem Therapeutics 达成合作协议，引进后者的差异化CDK2抑制剂ETX-197 （BG-68501），交易总金额 13.3 亿美元，目前同样推进至 I 期临床阶 段。CDK2 在细胞周期中同样起到重要作用，理论上联用 CDK4/6 抑制 剂有望取得更好的疗效或对 CDK4/6 抑制剂耐药患者起效。百济神州在 CDK4/6 抑制剂耐药后市场或挑战 CDK4/6 抑制剂市场上做出充分布局。

3、肺癌：多产品涵盖肺癌多分型多分期

肺癌按照是否有基因驱动进行不同用药治疗选择。肺癌可分为非小细胞肺癌 （NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC），小细胞肺癌又可以按照基因突变驱动继续 分型，有基因突变驱动的非小细胞肺癌小分子激酶抑制剂（TKIs）是首选的治疗 选择，非基因突变驱动的非小细胞肺癌优先选择免疫疗法，小细胞肺癌治疗以免 疫疗法联用化疗为标准治疗，近年来出现 ADC、TCE 双抗等新疗法挑战标准治疗方案。百济神州肺癌领域布局多产品涵盖肺癌多分型多分期，泛 KRAS 抑制剂 布局 KRAS 突变 NSCLC、EGFR CDAC 瞄准 EGFR TKIs 突变耐药后市场；替 雷利珠单抗联用 TIGIT 等 IO 疗法布局无基因驱动 NSCLC；DLL3 TCE 与 B7H3 ADC 布局小细胞肺癌领域的治疗。

肿瘤细胞对 KRAS 突变具有非常高的依赖性，所有肿瘤类型中约 19% 具有 KRAS 突变，而目前尚无针对非 G12C KRAS 突变型肿瘤的有效 治疗。BGB-53038 为百济神州开发的泛 KRAS 抑制剂，与突变选择性 KRAS 抑制剂相比，泛 KRAS 抑制剂具有差异化特征，目前已经进入 I 期临床阶段，有望探索肺癌、胰腺癌、结直肠癌等适应症潜力。 EGFR 突变在 NSCLC 中亚洲人种占比高达 50%，白种人占比约为 15%， 用药空间巨大，代表性 TKIs 药物奥希替尼 2023 年销售额为 57.99 亿 美元。BG-60366 是百济神州研发的新型、潜在同类最佳 EGFR 降解 剂，广泛覆盖多种 EGFR 突变，破坏 EGFR 支架功能，产生持久的信 号抑制作用，当用于前期治疗线时，非冗余机制有望防止发生耐药。在 临床前试验中，显示出对奥希替尼敏感和耐药 EGFR 突变的有效性较 高。BG-60366 目前处于临床前研发阶段。

替雷利珠单抗联用 TIGIT 抗体旨在增强 PD-1 免疫疗法效果。替雷利珠 单抗联合化疗用于非驱动基因型的 NSCLC 的 1 线治疗与 2/3 线治疗， TIGIT 是 NK 细胞和 T 细胞共有的抑制性受体，介导免疫反应的抑制信 号，从而直接抑制 NK 细胞和 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。TIGIT 抗 体与 PD-1 抗体联用理论上可以提高 PD-1 抗体的治疗效果。百济神州 TIGIT 抗体欧司珀利单抗联用替雷利珠单抗正在推进 PD-L1 阳性的 NSCLC 的 1 线治疗的全球 III 期临床，对照组为 K 药和替雷利珠单抗 单药。

引进 DLL3 TCE、自研 B7H3 ADC 进入小细胞肺癌领域。Tarlatamab 为百济神州自安进引进的 DLL3/CD3 双抗，2024 年 5 月，FDA 已经加 速批准 Tarlatamab 上市，用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的广 泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。本次批准主要是基于一项 II 期 DeLLphi-301 研究积极数据，该研究结果显示，Tarlatamab 治疗组 （10mg Q2W，n=99）ORR 达到 40%， mDoR 为 9.7 个月， mOS 为 14.3 个月，最终完整 OS 数据尚未成熟。Tarlatamab 在国内已经进 入 III 期临床，针对 2 线小细胞肺癌与 1 线小细胞肺癌。 百济神州的 B7H3 ADC BCG-C354 采用差异化分子设计，与第一三共 的 B7H3 ADC DS-7300 相比，百济神州的 BCG-C354 DAR 值更高、 旁观者效应更强、稳定性更好。DS-7300 在小细胞肺癌患者中已完成 临床验证，而 BCG-C354 在 DS-7300 耐药 PDX 模型中具有稳健药效。

4、自身免疫疾病：基于技术平台优势的疾病治疗领域拓展

百济神州基于自身 CDAC 技术平台拓展治疗领域至自身免疫领域，靶点布局 IRAK4。IRAK4 是免疫通路的偏上游的靶点，生理状态下，IRAK4 处于免疫系 统上 IL-1R 信号与 TLR 信号通路交会的节点，与 MyD88（髓样分化因子 88）形 成复合物来启动下游免疫反应或细胞生长相关的基因表达。理论上，阻断 IRAK4 信号可以阻断上游 TLRs、IL-1α/β、IL-18、IL-33、IL-36 信号传导，可以阻断 下游 TNF、IFNγ、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、IL-23 信号的激 活，进而具备潜力治疗相关的自身免疫性疾病。

IRAK4 CDAC 药物已经在 Kymera Therapeutics 公司的 KT-474 的 I 期临床上得 到初步验证，在 KT-474 的 I 期临床试验中，105 名健康志愿者与 13 名化脓性汗 腺炎（HS）与 8 名特应性皮炎（AD）患者参与临床试验。105 名健康志愿者被 分为单剂量队列（SAD）与多剂量递增队列（MAD），MAD 队列给药 14 天， 无论是 SAD 或 MAD 患者，均能够检测到 IRAK4 在外周血单核细胞与皮肤组织 的有效下降，且下降效果可持续至停药后一段时间。HS 与 AD 患者每天服用 75mg 的 KT-474，可以观察到 HS 患者经过治疗后，系列指标均出现改善，包括 脓肿和结节（AN）计数减少 46.1-50.7%，HS 临床反应 50%（HiSCR50）减少 率为 42-50%，疼痛评分量表（NRS）数值减少了 48.8-55.2%，瘙痒峰值减少了 61.6%-68.4%。在 AD 患者中，湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分降低了 37.1%。安全性角度，KT-474 在 HS 和 AD 患者中均表现出较好的安全性，无药 物相关的感染事件发生。同时疾病改善程度与 IRAK4 降解程度相关，百济神州 管线产品 IRAK4 CDAC BGB-45035 基于其 CDAC 平台设计，有望完成更彻底 的 IRAK4 清除，目前处于 I 期临床阶段。

编辑：火腿肠