2024年亚盛医药研究报告：聚力产品创新突破，聚焦国际化布局

一、 公司概览

1.1 公司发展历程

公司专注细胞凋亡路径及创新研发下一代小分子 TKI，旨在解决未被满足的临床需求；同时兼具国际视野，开发拓展创新产 品价值。公司成立于 2009 年，在成立之初旨在开发难以标靶蛋白的创新疗法，如透过修复 BCL-2/BCL-xL、MDM2-p53 等关键固有细胞凋亡路径的正常功能来治疗疾病；同时也在研发多种下一代 TKI，满足医疗需求。2019 年 10 月公司在港交 所上市；2021 年公司首款商业化品种奥雷巴替尼（耐立克）国内获批上市，同年公司全球总部、研发中心正式启用，立足 全球国际化布局；2021 年公司就耐立克国内销售推广与信达生物达成合作，2024 年 6 月就耐立克国际化布局与武田制药达 成合作，截至 2024 年 11 月耐立克已于国内获批 2 项适应症，且 POLARIS-1/2/3 三项注册 3 期推进中；另一款核心品种 BCL-2 抑制剂 APG-2575 于 2024 年 11 月国内上市获受理，有望成为全球第二款获批上市 BCL-2 抑制剂。

1.2 公司管理团队及股权结构

公司管理团队从业经验丰富，构建药物研发创新、商业化拓展及市场营销国际化团队。公司管理层在医药领域从业经验丰富， 杨大俊博士是公司董事长兼首席执行官，专注肿瘤学、细胞凋亡机理与新药研发近 30 年；王少萌博士是公司的共同创始人、 非执行董事兼首席科学顾问，在药物化学领域，特别是在用于癌症治疗的新型小分子疗法的发现和发展方面拥有极高成就； 翟一帆博士为公司的首席医学官，是顺健生物医药的创始人，在癌症研究及新药开发方面拥有超过20 年的经验；Jeff Kmetz 先生为公司的首席商务拓展官，曾负责Pharmacyclics 的商业开发及营销工作，主导了伊布替尼的商业化与生命周期管理战 略的制定及实施；傅崇东博士是公司 SVP&CMC 负责人，负责药品开发、生产及供应链管理工作，曾在和黄医药担任副总 裁，负责临床和商业化的供应链管理等。2024 年 11 月 25 日公司委任 Marina S.Bozilenko 及 Debra Yu 博士为额外独立非 执行董事，两位在全球生物医药金融与投资、BD、战略管理领域经验丰富，有望为公司带来更具高度的全球行业洞察和战略 指导，协助公司迈入全新发展阶段。

2024 年 6 月武田以 7500 万美元认购公司发行的 2430.7 万认购股份，相当于公司 7.73%股权，成为公司第二股东。

1.3 公司业绩

2024 上半年公司首次实现盈利，核心品种耐立克新增适应症获批有望进一步带动销售放量。2024 年上半年公司实现收入 8.24 亿元，同比增长 477%，主要源于知识产权收入确认 6.78 亿元；2024H1 核心品种耐立克环比增长 120%，同比增长 5%；针对耐立克国内销售推广，公司已建立约 100 人商业化团队，且与信达生物达成战略合作，截至20240630，耐立克全国准入医院和 DTP 药房达 670 家；2023 年 11 月耐立克新增适应症获批，将进一步扩大患者覆盖面，带动产品销售放量。 在研发端，公司加强内部研发团队建设，2024 上半年公司研发投入 4.44 亿元，同比增长 43.3%，未来三年公司预计研发投 入在 9-10 亿元，持续推进核心品种注册性临床研究。2024H1 公司首次实现盈利，净利润达 1.63 亿元；截至 2024年中期 公司现金储备 11 亿元，此外公司已向美国证监会递交上市申请，推动公司国际化的同时充沛现金储备。

1.4 公司在研管线

核心品种奥雷巴替尼（耐立克）是国内首个且唯一上市第三代 BCR-ABL1 TKI，已纳入医保且后续三项注册性临床 3 期进行中（POLARIS-1 获 CDE 批准开展 Ph+ALL 临床 3 期；POLARIS-2 获 FDA 批准开展 CML-CP 临床 3 期； POLARIS-3 获 CDE 批准开展 GIST 临床 3 期）。 BCL-2 抑制剂 APG-2575 于 2024 年 11 月国内申报 CLL/SLL，有望成为全球第二款上市 BCL-2 抑制剂，且针对一 线 CLL/SLL、BTKi 治疗未实现 CR 的 CLL/SLL、AML、MDS 均处于注册性临床中； 针对细胞凋亡路径，同时布局了 APG-115（靶向 MDM2-p53 口服小分子抑制剂）、APG-1252（双重靶向 BCL-2及 BCL-xL 蛋白），目前均处于 1b/2 期中。 首个国产第三代 ALK 抑制剂 APG-2449（FAK/ALK/ROS1 抑制剂）于 2024 年 10 月获 CDE 许可开展治疗 NSCLC 注 册 3 期研究。

二、 耐立克国内唯一获批第三代 CML TKI，与武田合作加速全球布局

2.1 慢性髓性白血病 CML 疾病详叙

慢性髓性白血病是一种克隆性造血干细胞肿瘤，典型表现为白细胞增高和脾脏肿大，占成人白血病约 15%。慢性髓性白血 病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的 15%，全球年发病率为 1.6-2/10 万，我国流行 病学调查显示国内 CML 的年发病率为 0.39-0.55/10 万。通常情况骨髓生成造血干细胞（幼稚细胞），造血干细胞进一步分 化为骨髓干细胞或淋巴干细胞，骨髓干细胞分化成三类成熟血细胞（红细胞、血小板和白细胞），淋巴干细胞分化成白细胞。 慢性髓性白血病（CML）是一种进展缓慢的血液和骨髓疾病，通常在中年或之后发生，如在亚洲国家 CML 中位诊断年龄在 40-50 岁，欧美国家相对年长（55-65 岁）。在 CML 患者中，过多的造血干细胞分化成一种称为粒细胞的白细胞，这些粒 细胞是不正常的，不会分化成健康白细胞，被称为白血病细胞。白血病细胞可在血液和骨髓中累积，因而留给健康白细胞、 红细胞和血小板的空间减少，患者常发生感染、贫血或易出血。

CML 诊断涉及细胞染色体、分子 PCR、血液学检查，费城染色体和/或 BCR-ABL 融合基因阳性是诊断 CML 的必要条件。 在 CML 诊断中，如果患者出现白细胞增多或伴脾大，外周血中见髓系不成熟细胞，应高度怀疑 CML，而存在费城（Ph）染 色体和/或 BCR-ABL 融合基因阳性是诊断 CML 的必要条件，90%-95%的 CML 患者由于费城染色体的相互易位 t（9；22） 而产生缩短的 22 号染色体（9 号染色体和22 号染色体部分断裂并交换，形成 BCR-ABL 基因，而突变后的 22 号染色体被 称为费城染色体，使得骨髓生成一种酪氨酸激酶，导致过多的干细胞变成白细胞（粒细胞或原始细胞）），影响下游通路包 括 JAK/STAT、PI3K/AKT 和 RAS/MEK，进一步影响细胞生长、细胞存活等。

CML 疾病进展一般分为慢性期/加速期/急变期三大阶段，大部分 CML 患者就诊时处于慢性期，应尽早给与治疗方案。患者 确诊为 CML 后，应进一步检验癌症是否扩散，分期主要用来衡量癌细胞扩散程度。CML 疾病进展中，血液和骨髓中原始细 胞的数量以及体征或症状的严重程度决定了患者所处阶段，一般分期慢性期（CP），加速期（AP）和急变期（BP）。《CML 诊断与治疗指南（2022 版）》表明超过85%的 CML 患者就诊时处于 CP 阶段，常隐匿起病，而在急变期患者常出现疲倦、 发烧、脾脏肿大的现象，被称为原始细胞危象，约 70% BP 患者转变为急性髓细胞性白血病（AML），20%-30%转变为急 性淋巴细胞白血病（ALL）。

2.2 CML 小分子 TKI 治疗

BCR-ABL TKI 的开发和应用开创了 CML 小分子靶向药物治疗时代，延长患者生存期且长期获益。在 CML 治疗中，TKI 小 分子通过结合 BCR-ABL 酪氨酸激酶结构域，阻止其与蛋白的 ATP 结构域结合，从而阻断下游靶蛋白磷酸化和信号通路激 活，抑制肿瘤生长。在 TKI 出现之前，大多数患者的生存期不超过六七年。《中国慢性粒细胞白血病患者报告白皮书》表明 随着 TKI 的出现，一线伊马替尼治疗方法使得慢粒患者的 10 年生存率总体上从 50%提高到了 85%-90%。TKI 是目前治疗 CML 的首选用药，CML 也从一个平均存活 3-5 年的癌症，变成了可长期管理的可控可治的慢性病。

获得性耐药性对 CML 治疗提出了挑战，目前已上市一二代药物对 T315I 突变耐药患者疗效有限，三代 TKI 突破创新显示对 “守门人“T315I 突变的治疗获益。虽然 TKI 的出现给 CML 的治疗带来了革命性变化，但仍有一部分患者不能达到理想缓解效果（原发性耐药）或缓解后复发（继发性耐药）。耐药机制分为 BCR-ABL 依赖性耐药和非 BCR-ABL 依赖性耐药， 50%以上的耐药为前者，可理解为白血病细胞通过改变 ABL 激酶特点如自身构象变化而形成空间位阻，或形成其他更活跃 区域与 TKI 药物结合，使 BCR-ABL 蛋白磷酸化位点不受影响等，其中 T315I 突变（又称“守门人”突变）是最常见的，也 是目前难以克服的突变之一。T315I 突变在耐药 CML 的发生率约 25%左右，存在 T315I 突变的 CML 患者对一二代 BCRABL TKI 均耐药，这也进一步推动着三代 TKI 的在研与创新。

治疗 CML TKI 第一、二、三代的区别： 一代 TKI 伊马替尼于 2001 年在美获批上市，2004 年 11 月国内获批。全球首个有效治疗 CML 的小分子药物，其在国 内获批不久后即被推荐作为新诊断 CML 患者的标准治疗，突破性的将 CML 的 10 年生存率提高到 83.3%。 二代 TKI（达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼）提高对 BCR-ABL 的亲和力和特异性，相较伊马替尼能够获得更好的分子 学反应，对除 T315 之外的大多数伊马替尼耐药突变体均有活性。三代 TKI（普纳替尼、阿思尼布、奥雷巴替尼）显现对 T315I 突变 CML 患者疗效获益：尽管二代 BCR-ABL TKI 药物 为 CML 患者带来了显著的临床获益，获得性耐药一直是 CML 治疗的挑战所在，而 BCR-ABL 激酶区突变是获得性耐 药的重要机制之一，50%以上的耐药发生在 BCR-ABL 激酶区突变，而其中 T315I 突变是常见的突变类型之一，T315I 突变在耐药 CML 的发生率约 25%左右，T315I 突变的 CML 患者对一二代 BCR-ABL TKI 均耐药，这也进一步推动着 三代 TKI 的在研与突破。已获批上市的三代 TKI 有普纳替尼、奥雷巴替尼和阿思尼布。

2.3 CML TKI 全球规模

目前 CML 全球市场规模 60 亿美元左右，二代 TKI 占据主导，三代 TKI 解决耐药痛点有望逐步发力。截至目前海外市场已 获批上市六款 BCR-ABL TKI（暂不纳入拉多替尼，其仅在韩国销售），分析这六款上市药物销售放量，我们可以得出以下 几点结论： 1. 二代 TKI 已占据 BCR ABL TKI 市场销售主力，三代 TKI 针对耐药痛点有望发力。从几款 TKI 整体销售规模合计来看， 在一二代原研药专利到期前后，全球整体 BCR-ABL TKI 销售规模高峰达 79 亿美元，近些年稳定在 60 亿美元左右市 场体量。2023 年伊马替尼市占率下滑至 10%，二代 TKI 合计市占率已达 76%，三代 TKI 市占率从 2021 年 4%提升至 2023 年 14%. 2. 诺华针对 CML 布局了一二三代 TKI，一代伊马替尼销售峰值 47.5 亿美元，二代尼洛替尼销售峰值 20.6 亿美元，三代 阿思尼布上调销售峰值至 30 亿美元。一代伊马替尼于 2013 年 4 月主要成分国内专利到期，在美国诺华与印度太阳制 药在伊马替尼专利诉讼达成和解，美国仿制药推迟至 2016 年 2 月上市，伊马替尼 2014 年销售峰值达 47.5 亿美元； 二代尼洛替尼国内专利于 2023 年 7 月到期，2021 年销售峰值达 20.6 亿美元；三代阿思尼布攻破 T315I 突变难题， 2021 年 10 月美国获批上市，2022/2023 年销售额分别达 1.5/4.1 亿美元，2024 二季度业绩交流上，鉴于阿思尼布在 1L CML 临床成功，诺华上调阿思尼布销售峰值至 30 亿美元。 3. 武田三代 TKI 泊那替尼受黑框警告影响，市场放量有限。2012 年 12 月武田泊那替尼在美获批上市，上市一年不到于 2013 年 10 月 FDA 宣布鉴于“危及生命血栓和血管重度狭窄”风险，要求企业停止销售推广；2013 年 12 月由于泊那 替尼是 T315I 突变 CML 患者的唯一选择，故 FDA 对其进行了风险评估，限制了适应症，添加了黑框警示与治疗相关 的动脉血栓形成和肝脏毒性风险，在安全监控下再次批准其上市。上市依赖商业化表现不如人意，近五年未突破 5 亿 美元体量，泊那替尼专利于 2026 年到期。

2.4 CML TKI 国内规模

2023 年国内 BCR-ABL TKI 市场规模约 40 亿元左右，耐立克是唯一一款国产三代 TKI。从米内网数据来看，2023 年国内 BCR-ABL TKI 市场规模 40 亿元左右，与全球竞争格局类似，二代 TKI 占主导；然而与海外竞争格局也存在一定差异性， 具体论述如下： 截至 2024 年 10 月，国内已获批上市六款 TKI，与全球竞争格局类似，二代 TKI 占主导。一代伊马替尼 2013 年专利 到期后，国内已有 9 款仿制药上市，2018 年以来伊马替尼在 BCR-ABL 的市占率持续下降，截至2024H1 伊马替尼整 体市占率 40%不到；国内上市二代共 3 款药物，分别为达沙替尼、尼洛替尼、氟马替尼，其中达沙替尼已纳入集采， 尼洛替尼与氟马替尼目前均在医保目录内，国产原研氟马替尼上市以来占整体规模比例持续攀升，2024 上半年市占率 超过 20%，三款二代 TKI 市占率超过50%；三代TKI 仅亚盛医药奥雷巴替尼获批，2021 年 11 月上市后，市占率逐年 提升。 与全球竞争格局的差异点在于，第一，伊马替尼占整体 TKI 比例是高于全球的，主要源于国内集采，以价换量的带动； 第二，二代 TKI 中国产药企江苏豪森的氟马替尼占主导；第三，耐立克是唯一一款国产三代 TKI，具有差异化优势。

2.5 奥雷巴替尼临床数据、国内销售及全球合作

2.5.1 奥雷巴替尼临床数据

耐立克国内已获批伴 T315I 突变 CML-CP/AP、一二代耐药和/或不耐受 CML-CP 患者两大适应症，此外 5 年长期随访数据 验证了药物的长期有效性及差异化的安全性优势。2021 年 11 月首个适应症治疗伴 T315I 突变的耐药 CML-CP 或 AP患者 国内获批，填补国内临床治疗空白。2023 年 11 月耐立克新增适应症，治疗一二代TKI 耐药和/或不耐受的 CML-CP成年患者。2023 年 ASH 年会上公司口头报告奥雷巴替尼治疗一二代 TKI 耐药和/不耐受的 CML-CP 患者的随机对照注册 2 期结 果。研究表明在既往 TKIs 耐药和/或不耐受的CML-CP 患者中，与现有最佳可用疗法（BAT）对照组相比，耐立克治疗组将 事件风险降低了 65%。治疗组在 12、24 和 36 个月的无事件生存（EFS）分别为 59%、47%和 47%。此外从 5 年长期随访 数据，我们看到了耐立克的持续的有效性及良好的安全性，中位治疗 44.7 个月，80%及 71%的 CML-CP 患者达到 MCyR 及 CCyR，且大多数 TRAE 的发生率随着事件的推移而下降。

耐立克不仅针对一二代TKI 耐药有明显疗效，对泊那替尼、阿思尼布耐药或无效的 CML 患者依然有效。在一项针对既往接 受过深度治疗/难治性 CML 和 Ph+ ALL 患者的临床研究中，在泊那替尼治疗失败的患者中，耐立克治疗组的 CCyR 率和 MMR 率分别为 52.6%和42.9%；在阿思尼布治疗失败的患者中，耐立克治疗组的 CCyR 率和 MMR 率分别为50%和33.3%。 这意味着耐立克不仅可以作为一代和二代 BCR-ABL 抑制剂耐药后的解决方案，甚至也可以为其他三代 BCR-ABL 抑制剂 治疗失败的 CML 或 Ph+ ALL 患者提供挽救性治疗方案。

2.5.2 奥雷巴替尼国内与信达生物战略合作，海外与武田签订许可协议

2021 年 7 月公司与信达生物达成 2.45 亿美元战略合作，双方共同负责耐立克在大中华区的销售推广。2021 年 7 月公司与 信达生物达成战略合作，以联合商业化耐立克。就耐立克合作及授权协议，公司与信达共同负责耐立克的商业化推广，并按照 50%：50%对共同推广部分的利润进行分成，公司将借助信达生物的商业化渠道及肿瘤科专业商业团队优势，加大加深耐 立克在医院和药房的覆盖；就合作金额而言，首付款 3000 万美元，里程碑付款累计不超过 1.15 亿美元（取决于耐立克开发 注册里程碑及销售表现里程碑）。此外 2021 年 7 月信达完成对公司 882 万股股份的认购，每股 44 港元，总金额为 4998万 美元，并获得 5000 万美元的认股权证。

2024 年 6 月公司与武田制药签订独家选择权协议和股权投资，总金额达 13 亿美元。2024 年 6 月公司与武田就耐立克签署 了独家选择权协议，将耐立克除中国和其他一些地区之外的全球权利在全球范围内进行许可。根据协议内容，在许可选择权 行使之前，亚盛将全权负责耐立克的所有临床开发事项，在协议签署后亚盛收到 1 亿美元选择权付款，并有资格获得最高约 12 亿美元的选择权行使费和额外的潜在里程碑付款，以及基于年度销售额提成的双位数比例特许权使用费。此外武田还向 亚盛增资 7500 万美元，获得公司 7.73%股份，成为第二股东。

2.5.3 奥雷巴替尼国内销售及医保

耐立克自上市以来累计实现 4.9 亿元销售额，新增适应症已纳入 2024 版医保目录。2023 年 1 月耐立克纳入医保，谈判前 后年费用分别为 18.75 万元（赠药后）、17.44 万元。2023 年 3 月医保执行，目前耐立克医保支付价格为 239 元/10mg，给 药剂量为 40mg/天、隔天一次。截至 2024 年中报发布日，耐立克进院和 DTP 药房数达 670 家，公司销售团队约 100人左 右，与信达生物共同持续推进药品进院及患者覆盖。自上市以来耐立克累计实现 4.9 亿元销售额（含增值税）。耐立克新增 适应症已纳入 2024 版医保目录，进一步惠及患者。

2.5.4 奥雷巴替尼后续临床开发计划

耐立克三项注册性 3 期进行中，2024 年 2 月获 FDA 批准开展针对 CML-CP 的全球 III 期注册临床，由两部分组成，一是奥 雷巴替尼对照博舒替尼针对至少两种 TKI 耐药的 CML-CP 患者的随机对照试验，二是奥雷巴替尼针对T315I 突变的 CML-CP 患者的单臂临床，主要终点均为 24 周 MMR 率，预计 2025 年底-2026 上半年初步完成，在武田行权前仍由亚盛全权负 责奥雷巴替尼所有临床开发。 针对费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）：2023 年 7 月获 CDE 许可开展注册性临床（POLARIS-1 试 验）。 既往接受过治疗的 CML-CP 患者（伴有或不伴有 T315I 突变）： 2024 年 2 月获 FDA 批准开展全球注册性 3 期 （POLARIS-2 试验）。 针对系统性全身治疗失败的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）：2024 年 5 月获CDE 许可开展注册性 3 期（POLARIS-3 试验）。

2.5.5 奥雷巴替尼销售预测

1) 国内销售收入预测：2021 年 11 月获批 T315I 突变的耐药CML-CP 或 AP 患者，2023 年 11 月耐立克新增适应症，治 疗一二代 TKI 耐药和/或不耐受的 CML-CP 成年患者。此外一线治疗 Ph+ALL 和 GIST 临床3 期进展中，预计 Ph+ ALL 适应症于 2027 年国内获批上市，GIST 适应症 2029 年国内获批上市，针对耐立克国内销售额，我们预计 2033年实现 收入 10.3 亿元。 2) 海外销售收入预测：2024 年 2 月耐立克获 FDA 批准开展全球 3 期 POLARIS-2 试验，治疗伴有或不伴有 T315I 突变 的 CML-CP 患者，预计 2025 年底-2026 年完成 3 期并申报上市、2027 年海外获批，预计 2033 年耐立克经调后（风 险调整系数 70%）海外实现销售收入 57.7 亿元，销售分成比例为15%，我们预计 2033 年耐立克海外销售分成收入为 8.7 亿元。

三、 APG-2575 有望成为全球第二款上市 BCL-2 抑制剂

2024 年 10 月我们外发了一篇血液瘤行业深度报告《BTK 抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题》，在该篇报 告中，针对中美 CLL/SLL 流行病学、全球已上市 BTK 抑制剂及 BTK 耐药后挑战突破等做了详尽的梳理。截至 2024 年 11 月，我们看到亚盛医药 BCL-2 抑制剂已获批开展了五项注册临床，且治疗 R/R CLL/SLL 已获国内 CDE 上市受理，有望成 为继维奈克拉后，全球第二款上市 BCL-2 抑制剂。

3.1 BCL-2 旨在恢复细胞凋亡功能，从而发挥抗肿瘤作用

B 细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂旨在恢复细胞的凋亡功能，从而发挥抗肿瘤的作用。细胞凋亡正常情况下受到严格 的基因调控，一旦失调可导致肿瘤、自身免疫等疾病的发生。而 BCL-2 家族在细胞凋亡的内源性途径中发挥重要的作用， 其中 BCL-2 蛋白属于抗凋亡蛋白，靶向 BCL-2 蛋白的抑制剂可促进细胞凋亡从而达到抗肿瘤的目的。

3.2 全球首款上市 BCL-2 抑制剂维奈克拉销售额突破 20 亿美元

维奈克拉全球首款上市的 BCL-2 抑制剂，在美获批治疗 CLL/SLL 成人患者和 AML 适应症，国内仅附条件获批 AML 治疗。 维奈克拉是口服的 BCL-2 同源结构域 3（BH3）的模拟化合物，可通过 BCL-2 破坏抗凋亡信号，从而诱导 CLL 细胞的程 序性细胞死亡。在 R/R del（17）CLL 患者中，维奈克拉已显示出单药治疗的显著疗效，单臂 2 期临床结果表示中位随访 12.1 个月 ORR 达 79.4%，2016 年 4 月 FDA 加速批准维奈克拉用于治疗至少接受过一线治疗的 17p 缺失的 CLL 患者。后 续在 3 期 CLL14 研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗对照苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗一线治疗 CLL/SLL 取得成功，2019 年5月 在美批准用于治疗 CLL/SLL 成年患者。而在国内维奈克拉仅获批 AML 适应症，于 2020 年 12 月国内附条件批准。

维奈克拉作为首款上市BCL-2 抑制剂安全性问题存在改善空间，后续在研可进一步优化改进。维奈克拉作为全球首款上市 的 BCL-2 抑制剂，开创了全新的机制在治疗血液肿瘤的应用，但也看到了维奈克拉的副作用较大，其使肿瘤负荷迅速减少， 临床中出现肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。因此在给药时按照每周剂量逐步递增的方案，推荐剂量为第 1 周 20mg QD， 第 2 周 50mg QD，第 3 周 100mg QD，第 4 周 200mg QD，至第 5 周及之后 400mg QD，直至疾病进展或不可耐受。2022 年维奈克拉全球销售额突破 20 亿美元，2024 年前三季度实现销售额19.28 亿美元，同比增长 13.5%。

3.3 Lisaftoclax（APG-2575）是一种强效且选择性的 BCL-2 抑制剂

APG-2575 是一种强效且高选择性BCL-2 抑制剂。公司基于构效关系，研发新型 BCL-2 抑制剂 lisaftoclax（APG-2575）， 其对 BCL-2 蛋白具有高亲和性和选择性。在临床前试验中，我们看到 APG-2575 与维奈克拉（ABT-199）的差异性：（1） APG-2575 以时间和剂量依赖性的方式抑制 BCL-2 复合物；（2）相比维奈克拉，细胞对 APG-2575 摄取速度更快，对细 胞凋亡有更强的诱导；（3）在多发性骨髓瘤（MM）细胞系模型中诱导细胞凋亡效果更佳等。

 3.3.1 APG-2575 治疗 CLL/SLL 显示出疗效显著、安全性良好、快速剂量递增方案优势

APG-2575 在既往接受过深度治疗、且 BTK 经治的 CLL 患者中疗效显著，且耐受性良好。2023 年 ASH 大会上，公司公布 了 APG-2575 对 CLL 患者的最新疗效和安全性数据。截至 2023 年 4 月该临床 1b/2 期研究共入组 47 例患者，44.7%的患 者曾接受过>=3 线治疗，66%的患者曾接受过>=2 线治疗，BTKi 经治占 23.4%，CD20 单抗经治占 55.3%。结果表明 CLL 患者的 ORR 为 73.3%，完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR/CRi）率为 24.4%，且 CR/CRi 率随剂量增加而上 升，PFS 为 18.53 个月，第 30 个月的 OS 率为 86.3%。

APG-2575 联合 BTKi（阿可替尼）治疗 CLL/SLL 初步显现更高的缓解率，给药方案采取每日递增给药且无需 BTKi 导入期， 更为简洁便利。2022 年ASH 大会上公司口头报告了 APG-2575 联合阿可替尼治疗CLL/SLL 临床 2 期数据，数据表明APG2575 联合阿可替尼在 R/R CLL/SLL 中 ORR 达 98%，其中 16 例初治患者的 ORR 为 100%；而在安全性方面，肿瘤溶解综 合征 TLS 的发生率和血液学不良事件等，联合治疗保持了与 APG-2575 单药治疗相当的安全性，常见的不良反应为中性粒 细胞减少症、腹泻、贫血等。2023 年 8 月，FDA 批准 APG-2575 联合 BTKi 治疗既往接受过 BTKi 治疗的 CLL/SLL 患者注 册性 3 期；2023 年 10 月 CDE 批准公司开展注册性临床 3 期，旨在评估 APG-2575 联合阿可替尼对比免疫化疗一线治疗 初治 CLL/SLL 患者的有效性和安全性。公司的 BCL-2 联合 BTKi 在给药方案上更为简洁便利，APG-2575 采用的是每日梯 度剂量递增给药，改进了现有的BCL-2（如维奈克拉）联合 BTKi 的用药方案，取消 BTKi 的单药导入期，更快进入联合治 疗阶段。

3.3.2 APG-2575 在 AML/MDS 患者中显示出具有临床意义的总缓解率和耐受性

2024 年 ASCO 大会上，公司更新 APG-2575 联合阿扎胞苷在 AML 成人患者的临床 1b/2 期数据，结果表明在所有经APG2575 联合阿扎胞苷（AZA）治疗的 R/R AML 患者中，ORR 为 72.7%；在初治（TN）AML 患者中，ORR 为64.1%；600mg QD APG-2575 给药剂量被确定为联合 AZA 治疗 AML 的 RP2D。2023 年 12 月 APG-2575 联合 AZA 一线治疗 AML 获 CDE 批准开展临床 3 期（GLORA-3），此外 2024 年 8 月 APG-2575 联合阿扎胞苷一线治疗新诊断的中高危骨髓增生异 常综合征（MDS）患者临床 3 期获 CDE 批准开展（GLORA-4）。

3.3.3 APG-2575 联合治疗 R/R MM 临床 1b/2 期结果显现出治疗潜力，且不良事件发生率较低

APG-2575 联合用药治疗 R/R MM 显现出强劲疗效和安全性优势。2024 年 EHA 大会上公司更新APG-2575 联合泊马度胺 和地塞米松（A 和 C 组）或达雷木单抗、来那度胺和地塞米松（B 组）治疗 R/R MM 及淀粉样变性患者的临床 1b/2 期效果。 APG-2575 以 5 个剂量每日口服（400、600、800、1000、1200mg），28 天为 1 个周期，无需增加剂量。截至 2024年1 月，44 例患者纳入研究，结果表明A 组 ORR 为 70.4%，B 组 2 例 R/R MM 患者达到CR，C 组 ORR 为 85.7%。APG-2575 在联合泊马度胺+地塞米松治疗 R/R MM 中疗效突出，VGRP 达 33.3%，且 VGPR 率随着 APG-2575 剂量的增加而升高。 此外 APG-2575 在治疗 R/R MM 和淀粉样变性患者的耐受性好，3/4 级中性粒细胞减少症发生率为14.3%。

3.4 APG-2575 多项注册性临床进行中，有望成为全球第二款上市 BCL-2 抑制剂

亚盛医药 BCL-2 抑制剂 APG-2575 多个适应症推进中，有望成为全球第二个上市 BCL-2 抑制剂 1. 2024 年 11 月国内递交 R/R CLL/SLL 上市申请； 2. 联合阿可替尼 1L CLL/SLL（GLORA-2 试验）预计 2025 年完成 3 期入组； 3. 联合 BTKi 治疗未实现 CR 的CLL/SLL（GLORA 试验）预计 2026 年完成 3 期入组； 4. 联合阿扎胞苷 1L AML(GLORA-3 试验)于 2024 年 4 月启动了 3 期； 5. 联合阿扎胞苷 1L 中高危 MDS（GLORA-4 试验）预计 2024 年内启动3 期。

3.5 APG-2575 销售预测

1) 国内销售预测：2024 年 11 月 APG-2575 治疗 R/R CLL/SLL 国内上市获受理，预计 2025 年获批；此外国内 APG2575 联合阿可替尼一线治疗 CLL/SLL、联合阿扎胞苷一线治疗 AML 和中高危 MDS 处于注册性 3 期中。我们预计 2033 年经调后（风险调整系数 70%）APG-2575 国内销售额达 4.2 亿元。 2) 海外销售预测：2023 年 8 月，FDA 批准 APG-2575 联合 BTKi 治疗既往接受过 BTKi 治疗的 CLL/SLL 患者注册性 3 期，预计 2025 下半年完成 3 期试验，2026 年海外申报上市，2027 年海外获批上市并形成销售。我们预计 2033年经 调后海外销售收入 58.4 亿元。

编辑：火腿肠