2024年海特生物研究报告：1类创新药埃普奈明血液瘤初步发力，中长期放量可期

1.海特生物：多发性骨髓瘤新药埃普奈明放量可期

海特生物是一家以打造中国优秀生物创新药企业为目标的高新技术生物制药企业，公司主营 业务为大分子生物药、小分子化学药、原料药与医药中间体的生产销售，同时也为国内外的 制药企业提供制剂和原料药的 CRO、CMO 和 CDMO 技术服务。公司生物制药领域产品线主要包 括注射用埃普奈明（CPT）、鼠神经生长因子金路捷等，其中 1）注射用鼠神经生长因子是公 司的龙头产品，已广泛应用于各类神经损伤修复领域；2）CPT 作为全球首个针对 TRAIL 的死 亡受体 DR4 和 DR5 靶点的促凋亡激动剂，主要用于多发性骨髓瘤的治疗，具有较高的市场前 景。

股权结构方面，公司股权集中，整体结构稳定利于公司长期发展。前十大股东总持股占比 50.86%，其中武汉三江源投资发展有限公司持股比例为 19.26%，董事长陈亚通过其直接持股 及控制的三江源、武汉博肽，能够控制公司总股本的 29.99%，为公司实际控制人。公司股权 高度集中，实际控制人稳定持股，利于公司持续稳定发展。

营业收入方面，近年来公司营业收入呈一定波动状态，2024 年上半年实现营业收入 2.85 亿 元。收入结构方面，由于受到鼠神经生长因子医保控费、调出国家医保目录等的影响，公司 生物制药业务收入自 2017 年开始下滑；2019 年起公司医药技术服务业务开始增长，至 2023 年医药技术服务业务已占总体营收的 65%。

净利润方面，2022 年以来公司处于亏损状态，预计后续有望随埃普奈明商业化放量扭亏。

研发投入方面，公司连续多年将超过营业收入的 15%的费用投入研发，2023 年研发费用达 1.29 亿元，占全年营业收入的 21%。目前公司研发团队由多位具有丰富经验和专业背景的专 家组成，在神经系统疾病和肿瘤科领域用药的研发方面拥有较强的实力和丰富的经验。

2.埃普奈明：新纳入医保多发性骨髓瘤领域创新药，放量值得期待

2.1.作用机制：具备差异化作用机制，MM 治疗联用潜力大

公司全球首创新药注射用埃普奈明是一种重组蛋白类靶向抗肿瘤新药，属于国家 I 类生物 制品，目前已获批上市并纳入国家医保目录。注射用埃普奈明的有效成分为埃普奈明，即一 种由大肠杆菌表达产生的重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（Circularly Permuted TRAIL，简称 CPT），该药品已获批联合沙利度胺和地塞米松用于既往接受过至少 2 种系统性 治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，目前埃普奈明已纳入国家医保目录。

埃普奈明作用机制：CPT 是通过对 TRAIL 蛋白结构的分析，并借助计算机辅助设计获得的 TRAIL 的环化变构体。与 TRAIL 相比，CPT 具有更强的抗肿瘤活性、更强的受体结合力、更 长的半衰期以及更好的稳定性。CPT 可结合并激活肿瘤细胞表面的死亡受体 4（DR4）/死亡 受体 5（DR5），通过外源性细胞凋亡途径触发细胞内 Caspase 级联反应，从而发挥抗肿瘤作 用。考虑到当前多发性骨髓瘤的治疗主要以多种不同机制治疗药物联合用药为主流，公司埃 普奈明独特的作用机制具备较大的联用潜力。

2.2.治疗领域：多发性骨髓瘤市场规模庞大，创新药产品放量潜力大

2.2.1.多发性骨髓瘤：治疗药物较多，联合用药是主流

多发性骨髓瘤 (MM) 是一种以浆细胞终末分化、浆细胞浸润骨髓以及血清和/或尿液中存在 单克隆球蛋白（或免疫球蛋白片段）为特征的浆细胞病。MM 常见的症状包括骨髓瘤相关器官 功能损伤 的 表 现 ，即“CRAB”症 状［血 钙 增 高（Calcium elevation），肾功能损害 （Renal insufficiency），贫血（Anemia），骨病（Bone disease）］以及继发淀粉样变性等 相关表现。多发性骨髓瘤是血液系统第二大常见恶性肿瘤，根据 Frost and Sullivan 估计， 2023 年中国多发性骨髓瘤的患病人数大约为 15.3 万人，新发病例数为 2.32 万人，预计中国 多发性骨髓瘤的患病人数于 2030 年将增长至 26.63 万人。

（1）多发性骨髓瘤治疗药物

目前多发性骨髓瘤治疗药物主要有蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、化疗、CD38 单抗、核输出 蛋白抑制剂、人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、BCMA/CD3 双抗、BCMA ADC 等。

（2）新诊断多发性骨髓瘤的治疗

根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024 年修订）》，新诊断多发性骨髓瘤的治疗首选自体造 血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），对于适合 ASCT 的患者在 移植前需接受诱导治疗，诱导后主张进行早期 ASCT，移植后接受或不接受巩固治疗，随后进 入维持治疗；对于不适合 ASCT 的患者建议接受诱导治疗后进入维持治疗。

1）一般原则：高龄和肾功能不全并非移植的绝对禁忌证，如年龄>70 岁但全身体能状态评分 良好的患者（建议诱导治疗后应用 IMWG GA 再评分），自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）仍可为首选。拟行 ASCT 的患者，移植前含来那度胺的疗程数 应尽可能≤4 个疗程，及尽可能避免使用烷化剂，以减少干细胞动员采集失败和/或造血重建 延迟风险。

2）适合移植患者的诱导治疗：适合移植的新诊断患者在移植前需接受诱导治疗，推荐选择以 蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案，如因肾功能损害限制了来那度 胺的应用，可采用泊马度胺、沙利度胺来替代来那度胺。硼替佐米皮下使用可减少周围神经 病变发生率，如患者因周围神经炎无法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶体抑制剂。诱导治疗 也可以在三药基础上加上 CD38 单抗，提高疗效，尤其是微小残留病转阴率。

3）自体造血干细胞移植 ASCT：诱导后主张进行早期 ASCT，尤其对中高危患者更为重要。即 使患者一线暂未选择 ASCT，也建议在诱导治疗后先行干细胞采集冻存，以备复发后晚期移植 所需。ASCT 前需进行干细胞动员，动员方案可用大剂量环磷酰胺（CTX）等化疗方案联合粒 细胞集落刺激因子或趋化因子受体 CXCR4 拮抗剂。移植后是否需巩固治疗尚存争议，采用巩 固治疗一般再用有效的诱导方案 2~4 个疗程，随后进入维持治疗。对于不行巩固治疗的患者， 良好造血重建后可直接维持治疗。对于年轻具有高危预后因素且有合适供者的患者，可考虑 诱导治疗后或在 ASCT 后行异基因造血干细胞移植。

4）不适合 ASCT 患者的诱导治疗：需根据 IMWG GA 评分进行评估，如评估为健康或中等健康 的患者，可使用三药/四药联合方案；如评估为衰弱的患者，可先选择两药联合（如 Rd 或 Vd 方案），待一般情况改善后再考虑增加药物种类，也可考虑加入 CD38 单抗。不适合 ASCT 的患 者如诱导方案有效建议继续使用有效方案 8~12 个疗程至最大疗效后进入维持治疗，或原方 案持续治疗。

5）维持治疗：可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有高危因素的患者， 主张联合方案进行维持治疗 2 年或以上。沙利度胺目前国际上不再推荐用作维持治疗，但由 于价格便宜且有一定疗效，仍有部分中国患者应用；但高危患者不建议单独使用沙利度胺。 来那度胺的维持治疗对细胞遗传学标危及中危患者获益更多。对于周围神经炎严重不能耐受 硼替佐米的患者，可更换为二代蛋白酶体抑制剂。维持治疗的时间目前尚无定论，推荐不伴 有高危因素的患者至少维持治疗 2 年，伴有高危因素的患者推荐持续维持治疗至疾病进展。

（3）复发多发性骨髓瘤的治疗

首次复发：根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024 年修订）》，首次复发治疗目标是获得最 大程度的缓解，延长无进展生存（PFS）期。尽可能选用含蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、伊沙 佐米、硼替佐米）、免疫调节剂（泊马度胺、来那度胺）、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制 剂（塞利尼索）等的 3~4 药联合化疗。再次获得 PR 及以上疗效且有冻存自体干细胞者，可进 行挽救性 ASCT。

二线及以上复发：根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024 年修订）》，二线及以上复发以提 高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。应考虑使用含蛋 白酶体抑制剂、免疫调节剂、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂、细胞毒药物等的 2~4 药 联合化疗。

（4）多发性骨髓瘤疗效指标

疗效标准参考 2016 IMWG 疗效标准，分为传统的疗效标准和 MRD 疗效标准，在治疗中先进 行传统的疗效评估，在临床研究中当患者进入完全缓解后再进行 MRD 疗效评估。其中微小缓 解（MR）、疾病稳定（SD）仅用于难治复发或临床试验患者中的疗效评估。MRD 检测在完全缓 解（CR）的基础上进行。

2.2.2.市场规模：集采背景下目前市场规模达 45 亿元，新药放量潜力较大

国内多发性骨髓瘤药物市场规模庞大，重磅产品集采背景下目前市场规模达 45 亿元。根据 米内网数据，2023 年国内多发性骨髓瘤药物（包括硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米、来那度 胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗等）市场规模达 45 亿元，考虑到其中来那度胺、硼替佐米等重 磅品种已被集采的背景下销售额仍保持如此规模，我们认为国内多发性骨髓瘤药物市场潜力 较大。从多发性骨髓瘤创新药达雷妥尤单抗（ 2023 年销售额 13.8 亿元，占比 31%）、来那度 胺（ 2023 年销售额 15.6 亿元，占比 35%）的放量趋势来看，我们认为多发性骨髓瘤创新药 放量潜力较大。

2.3.临床数据：CPT⁃MM301 验证埃普奈明在 RRMM 治疗中的有效性和安全性

目前埃普奈明在 RRMM 患者中进行的 5 项临床试验（CPT-MM202 、CPT-MM102 、CPT-MM203 、 CPT-MM205 和 CPT-MM301 ）结果均已发表，主要有效性和安全性结果见下表 4 。基于 CPTMM301 的研究结果，埃普奈明被 NMPA 批准上市。 CPT⁃MM301 是一项在接受过至少 2 个方案治疗的 RRMM 患者中开展的多中心、随机、双盲、安 慰剂对照的Ⅲ期临床试验，该试验证实了埃普奈明联合Td方案在经过多个方案治疗后的RRMM 患者中的有效性和安全性，为埃普奈明联合 Td 方案治疗 RRMM 提供了证据。研究结果显示： 主要疗效终点指标无进展生存期(PFS)，及关键次要终点指标 OS、总体反应率(ORR)、疾病进 展时间(TTP)，试验组均表现出显著获益。绝大多数亚组分析也显示了与全分析数据集一致的获益。其它终点如缓解维持时间(DOR)、患者生活质量也有改善。符合方案集结果与全分析集 结果一致。根据公司公告披露，CPT⁃MM301 主要有效性数据结果如下：

（1）PFS：试验组 PFS 中位数比对照组显著延长约 77%，疾病进展或死亡的风险降低了约 38%， 具有显著的统计学意义(5.5 个月 vs.3.1 个月，风险比(HR)=0.619，P<0.0001)，符合方案集 结果与此一致。亚组分析显示，绝大多数亚组都表现了试验组 PFS 的显著获益，如既往未经 过免疫调节剂治疗的亚组延长4.8个月，约1.3倍(8.5个月vs.3.7个月，HR=0.338；P=0.0081)； 骨髓瘤 ISS 分期Ⅰ期亚组延长 4.4 个月，约 1.5 倍(7.4 个月 vs.3.0 个月，HR=0.486； P=0.0006)；难治性亚组延长约 73%(6.4 个月 vs.3.7 个月，HR=0.585；P=0.0132)；蛋白酶体 抑制剂和免疫调节剂双药难治性亚组延长约一倍(3.7个月vs.1.8个月，HR=0.358；P=0.0051) 等。

（2）OS：试验组中位 OS 比对照组显著延长约 5 个月，存活时间约延长 30%，且有显著的统 计学意义(符合方案集：22.1 个月 vs.17.0 个月，HR=0.712，P=0.0131)；全分析集：21.8 个 月 vs.17.0 个月，HR=0.723，P=0.0166)。亚组分析显示，绝大多数亚组都表现了试验组 OS 的显著获益，即使在难治性亚组中位 OS 也延长超过了 11 个月，存活时间约延长 75%(26.3 个 月 vs.15.0 个月，HR=0.627，P=0.0443)；既往治疗方案线数>3 的亚组延长约 10 个月，存活 时间约延长一倍以上(20.2 个月 vs.9.9 个月，HR=0.610，P=0.0465)。此外，在最佳疗效为 PR 或更好疗效的人群中，两组也均得到最大的 OS 获益，试验组获益更加明显(42.9 个月 vs.31.6 个月，HR=0.406，P=0.03)。

（3）ORR：试验组的 ORR(指获得 PR 或更好缓解的百分率)明显优于对照组(30.4%vs.13.7%， P=0.0002)，符合方案集结果与此一致。亚组分析也显示，绝大多数亚组都表现了试验组 ORR 的明显获益，如既往未经过蛋白酶体抑制剂治疗的亚组(41.4%vs.15.8%，P=0.0092)、难治性 亚组(36.5%vs.12.5%，P=0.003)、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双药难治性亚组(26.8%vs.0， P=0.0484)等。此外，试验组的临床获益率(指获得 MR 或更好缓解的百分率)也明显优于对照 组(45.3%vs.29.5%，P=0.0021)。 其它次要终点指标如缓解维持时间(DOR)也表现出与上述指标相一致的改善。两组缓解出现 时间(TTR)相同，中位数均为 1.87 个月，表明两组均有较快的缓解出现时间。患者生活质量 自评(基于 EORTCQLQ-C30、EORTCQLQ-MY20 调查问卷)的总体健康状况、各功能领域和症状评 分总体上试验组好于对照组。

安全性方面，CPT 治疗骨髓瘤的耐受性良好，治疗中出现的不良事件(TEAE)和严重不良事件 (SAE)的总体发生率，及导致终止治疗、停用试验药物、调整药物剂量、转归为死亡的 TEAE 的发生率，两组间均无统计学差异。重度 TEAE(CTCAE3 级或 4 级)、重要不良事件(除 SAE 外， 发生的任何导致采用针对性医疗措施如停药、剂量调整和对症治疗的不良事件)发生率及与 CPT/安慰剂相关的 TEAE 试验组略高于对照组(差异有统计学意义)。试验组中发生率≥10%且 绝对值比对照组高≥5%的 TEAE(无论是否与治疗有关)发生率从高到低依次为：丙氨酸氨基转 移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、低钙血症、血乳酸脱氢酶升高、贫血、乏力、上呼 吸道感染、高尿酸血症、单核细胞计数升高、发热、高甘油三酯血症、尿白细胞阳性、γ-谷 氨酰转移酶升高、血胆红素升高、食欲下降。比较明确的发生率较高的 CPT 主要的不良反应 为肝功能异常，其次为发热、乏力，发生率较低的是肿瘤溶解综合征和过敏反应。其它在试 验组发生率较高或程度较重的不良事件尚未明确与 CPT 有关。值得关注的是，在现有治疗多 发性骨髓瘤的药物中所见的严重的血液学毒性、神经毒性、肾脏毒性、心脏毒性、继发肿瘤 等，尚未在 CPT 治疗中发现明确的相关证据。

2.4.拓展应用潜力：联用其他机制药物潜力大，患者联用经济负担较轻

2.4.1.可能拓展应用策略：联用其他机制 MM 治疗药物或者往一线、二线拓展

考虑到埃普奈明与现有多发性骨髓瘤药物不同的作用机制，其存在广泛联用的治疗潜力。目 前埃普奈明已获批联合沙利度胺和地塞米松用于既往接受过至少 2 种系统性治疗方案的复 发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，根据《埃普奈明治疗复发难治多发性骨髓瘤临床应用指 导原则（2024 年版）》，埃普奈明具备以下拓展潜力： 1） 与其他免疫调节剂（IMiD）联用：基于沙利度胺与来那度胺或泊马度胺具有相似的作用 机制，临床医生可结合患者既往治疗情况、复发时疾病状态等选择合适的 IMiD 替代沙利 度胺，如埃普奈明+来那度胺+地塞米松（Apo-Rd 方案）、埃普奈明+泊马度胺+地塞米松 （Apo-Pd 方案）； 2） 与其他 MM 治疗药物联用联用：基于埃普奈明临床前期的研究数据，在埃普奈明+地塞米 松（Apo-d 方案）两药基础上可联合其他抗骨髓瘤药物用于 RRMM 治疗，如埃普奈明+硼替 佐米+地塞米松（Apo-Vd 方案）、埃普奈明+卡非佐米+地塞米松（Apo-Kd 方案）、埃普奈 明+伊沙佐米+地塞米松（Apo-Id 方案）、埃普奈明+美法仑+地塞米松（Apo-Md 方案）和 埃普奈明+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（Apo-VTd 方案）等。对伴发浆细胞瘤的 RRMM 患 者，可探索采用含埃普奈明和硼替佐米的 4 药方案治疗，如埃普奈明+硼替佐米+美法仑 +地塞米松（Apo-VMd 方案）、埃普奈明+硼替佐米+来那度胺+地塞米松（Apo-VRd 方案） 等。此外，埃普奈明+达雷妥尤单抗+地塞米松（Apo-Dd 方案）、Apo+三氧化二砷等也是可 选的治疗方案。 3） 往 1 线、2 线拓展：鉴于埃普奈明没有显著的血液不良反应和肾脏不良反应，耐受性良 好，建议对于身体虚弱或对其他药物不耐受的 MM 患者，可探索埃普奈明 1 线或 2 线联合 用药。

2.4.2.拓展应用可行性：部分 MM 治疗药物费用低，患者联用经济负担较轻

埃普奈明已纳入医保目录，现有部分 MM 治疗药物年治疗费用较低，患者联用埃普奈明时经 济负担较小。考虑到硼替佐米（预计年治疗费用 1.6 万）、来那度胺（预计年治疗费用 0.7 万）、沙利度胺（预计年治疗费用 0.3 万）、泊马度胺（预计年治疗费用 4.8 万）等 MM 治疗药 物较为便宜的年治疗费用，在使用埃普奈明的同时联用上述药物的经济负担较轻。

2.5.指南推荐：多个联用治疗疗法获 CSCO 指南推荐

埃普奈明多个联用治疗方案已获得 CSCO 指南推荐。目前埃普奈明共有 7 种联用方案被列入 《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南 2024》，受到 13 次 I 级推荐及 1 次 II 级推荐，是国内血液肿瘤专家对埃普奈明临床价值的肯定，也是循证医学证据的又一重要升 级，为临床医生在治疗过程中提供了更为可靠的用药建议。 1） 针对 RRMM 来那度胺敏感的患者，I 级推荐新增埃普奈明 2 个联用方案：Apo+Rd/Apo+Td； 2） 针对 RRMM 来那度胺耐药的患者，I 级推荐新增埃普奈明 2 个联用方案：Apo+Vd/Apo+Kd； 3） 针 对 RRMM 硼替佐米敏感的患者， I 级 推 荐 新 增 埃 普 奈 明 3 个 联 用 方 案 ： Apo+Rd/Apo+Vd/Apo+Kd； 4） 针 对 RRMM 硼替佐米耐药的患者， I 级 推 荐 新 增 埃 普 奈 明 4 个 联 用 方 案 ： Apo+Dd/Apo+Kd/Apo+Rd/Apo+Pd； 5） 针对 RRMM 硼替佐米和来那度胺双耐药的患者，I 级推荐新增埃普奈明 2 个联用方案： Apo+Pd/Apo+Dd，II 级推荐新增埃普奈明 1 个联用方案：Apo+Sd。

2.6.市场空间：埃普奈明销售峰值有望达 15 亿元

考虑到埃普奈明在多发性骨髓瘤领域广泛联用的治疗潜力，我们测算得其销售峰值可达 15 亿 元。核心假设如下： 1） 患者人数：根据 Frost and Sullivan 估计，2023 年中国多发性骨髓瘤的患病人数大约 为 15.3 万人；参考 Frost and Sullivan 预计中国多发性骨髓瘤的患病人数于 2030 年将 增长至 26.63 万人，我们保守假设国内患者以每年 3%的增速增长（预计 2030 年将增长 至 18.03 万人）； 2） 埃普奈明治疗渗透率：参考治疗硼替佐米渗透率，米内网 2023 年硼替佐米销售额为 5.3 亿元，上文测算得硼替佐米年治疗费用为 1.6 万元，预计 2023 年有约 3.3 万患者接受硼 替佐米治疗，根据 Frost and Sullivan 估计 2023 年中国多发性骨髓瘤的患病人数大约 为 15.3 万人，测算得硼替佐米治疗渗透率约 22%。 参考治疗硼替佐米渗透率，我们保守 假设埃普奈明峰值渗透率为 10%，预计于 2027 年达峰。 3） 月治疗费用：埃普奈明联合口服沙利度胺和口服地塞米松治疗（TD 方案）以每 4 周为 1 个疗程，在 28 天治疗周期的第 1~5 天，静脉滴注给药，10 g/kg，每日 1 次；当前 埃普奈明 100mg(8,000,000U)规格每瓶为 1256 元；按照 60KG 体重计算患者一次需要 600mg，对应 6 支，对应价格 7536 元；一周期 5 次，对应费用 37680 元；参考近几年医 保谈判创新药平均降幅 50-60%左右，我们假设 2024 年医保谈判降价 60%。 4） 治疗时长：参考埃普奈明 3 期临床数据 5.5 个月 PFS，假设为 6 个月。

3.鼠神经生长因子：未来有望维持稳定态势

鼠神经生长因子是公司既往生物制药业务板块核心品种，未来有望维持稳定态势。中国是世 界上第一个批准注射用鼠神经生长因子上市的国家，目前国内注射用鼠神经生长因子的有效 成分主要是从小鼠颌下腺中提取。相比于其他神经营养剂，鼠神经生长因子是直接作用于神 经生长和修复的药物，而其他均为神经营养药物和神经环境改善类药物；相比同领域化药类 药物，鼠神经生长因子毒副作用较小，临床多科室应用广泛，是市场中神经损伤修复类药物 主要品种之一。 竞争格局：目前市场上仅四家生产注射用鼠神经生长因子产品的企业，市场处于寡头竞争的 格局。四家企业分别为：舒泰神的苏肽生（2006）、未名医药的恩经复（2003）、海特生物的 金路捷（2003）以及丽珠医药的丽康乐（2010）。 市场规模：自 2013 年起国内鼠神经生长因子市场规模迅速扩大，到 2016 年达到顶峰，市场 规模高达 33 亿元左右，后受医保控费等政策，市场规模不断萎缩，在 2019 年鼠神经生长 因子被调出国家医保目录，其市场规模再次下跌。但鼠神经生长因子药物效果特殊，产品存 在刚需性，且当前尚未出现替代品，因此未来几年市场规模降幅逐渐放缓，趋于稳定。

编辑：火腿肠