2024年医药行业膜性肾病专题：200万人以上大病种，未被满足需求庞大

1. 我国膜性肾病患者基数大、增长快，发病率与空气污染程 度高度相关

慢性肾病（CKD），也被称为慢性肾衰竭，是指肾脏结构或功能异常且对健康有影响，持 续时间超过 3 个月。CKD 患者肾小球滤过率下降，通常出现以下一种或多种肾损伤标志： 白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学异常、影像学所见结构异常或肾移植 病史。CKD 临床依据肾功能的受损程度，分为 1-5 期，用以评估疾病进展情况。CKD 临 床分期标准为肾小球滤过功能状态，与细分疾病和病因无关。

全球 CKD 患者基数庞大，我国成人患病率约 10.8%。根据艾昆玮援引华盛顿大学卫生 计量与评估研究所（IHME）的数据，2019 年全球约 7 亿 CKD 患者，为糖尿病患者数的 约 1.5 倍。根据艾昆玮整理的国内流行病调查数据，我国 CKD 患者数约 1.25 亿，位居 全球首位；我国成人 CKD 患病率为 10.8%，并预计会进一步增长。

我国 CKD 进展至终末期肾病（ESRD）的风险高。CKD 合并心血管、糖尿病等疾病的发 病率高、致死率高，对患者的劳动能力和生存质量有显著影响，CKD 所致伤残负担亦日 益加重。根据 2015 年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）统计数据，我国 CKD 透析患者 发病率为 122.19 人/百万人。ESRD 患者死亡率随着年龄增长而快速增加，45-64 岁死亡 率 31.57 人/千人年，65 岁以上死亡率 91.6 人 9/千人年。

我国 CKD 患者费用负担难度高。根据 2015 年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）统计 数据，我国 CKD 患者的中位住院费用比非患者高 30%。根据艾昆玮援引华盛顿大学卫 生计量与评估研究所（IHME）的数据，2019 年 CKD 在我国所有慢性疾病负担排名中位 列第 6 位；我国 CKD 导致的伤残调整寿命年位居全球第二，仅次于印度。

糖尿病肾病是最常见的 CKD 病因。根据 2015 年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）统 计数据，在我国 CKD 患者中，有 27%的患者是糖尿病肾病、20.8%是高血压肾病、15.6% 是梗阻性肾病、15.1%是肾小球肾炎。

肾小球疾病是以肾小球为主要病变部位的疾病。根据 1995 年世界卫生组织（WHO）修 订的肾小球疾病的病理分类方案，按照病理类型的不同，肾小球疾病可以分为原发性肾 小球疾病、继发性肾小球疾病、肾小管间质性疾病、遗传性肾脏病和无法归类的肾脏疾 病。其中，原发性肾小球疾病主要包括 IgA 肾病、膜性肾病、微小病变、局灶性节段性 肾小球硬化症、膜性增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、C3 肾 小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎等。

原发性肾小球肾炎（PGN）是最常见的一类肾小球疾病。根据一项 2001-2018 年广东省 人民医院收集的 6366 例肾活检病理诊断分析数据，原发性肾小球疾病例数 3983 例，占 比 62.6%，继发性肾小球疾病、肾小管间质性疾病和遗传性肾病例数分别为 1815、116、 35 例，占比 28.5%、1.8%、0.6%。

膜性肾病是近年来我国发病率增长最快的一类原发性肾小球疾病。根据一项 2001-2018 年广东省人民医院收集的 6366 例肾活检样本，分析 2001-2006 年、2007-2012 年、 2013-2018 年 3 个时期不同慢性肾小球疾病的构成比变化趋势，在原发性肾小球疾病中， IgA 肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化占肾活检患者的比例呈上升趋势。膜性肾 病增长最快，病例数占比从 2001-2006 年的 5.5%，提升至 2013-2018 年的 22.5%。

41-60 岁膜性肾病患者占比增长最快，男性患者增长快于女性。2001-2018 年肾穿刺的 6366 例患者中，有 1107 例确诊为膜性肾病。从年龄结构看，41-60 岁膜性肾病患者占 肾活检患者的比例增长最快，从 2001-2006 年的 1.9%增长至 2013-2018 年的 11.1%。 从性别结构看，男性膜性肾病患者增长快于女性，占肾活检患者的比例从 2001-2006 年 的 2.1%增长至 2012-2018 年的 12.4%。

发展中国家发病率较高，且呈逐年上升趋势。根据《Membranous nephropathy: pathogenesis and treatments》统计数据，膜性肾病全球发病率为每 100 万人 8-10 例。 中国报告的发病率为 23.4%，仅次于 IgA 肾病，并呈逐年上升趋势。2018 年全球多中 心的研究结果显示，北美洲、欧洲、亚洲、拉丁美洲发病率分别为 11.6%、12.5%、10.1%、 11.1%。美国（2017）、波兰（2016）、韩国（2009）、英国（2009）等发达国家发病率 分别为 12.9%、18.2%、12.3%、14.5%，呈逐年下降趋势。而巴西（2010）、印度（2016） 等发展中国发病率为 20.7%、18.8%，呈逐年上升趋势。

我国不同地域发病率存在较大差异，壮族发病率高于其他民族。2018 年全国肾小球疾病 横断面研究表明，在华北和东北地区，膜性肾病目前已经超过 IgA 肾病，成为最常见的 原发性肾小球疾病。而在中国其他地区，膜性肾病发病率也呈现稳步增长的趋势；其中 壮族人群发病率远高于其他民族。

进一步地研究显示，膜性肾病的高发可能与环境污染和代谢性疾病发病率增加有关。 2004-2014 年的71,151 例肾活检样本分析结果显示，PM2.5 浓度每平方千米增加10µg， 发生膜性肾病的风险增加 14%，工业废弃物污染暴露与膜性肾病的发病率呈正相关关系。 2001-2018 年 6,366 例肾活检样本分析结果显示，合并高血压、糖尿病和高尿酸血症的 患者中膜性肾病患病率高于未合并高血压、糖尿病和高尿酸血症患者，并且膜性肾病患 者中代谢性疾病的患病率呈现增长趋势。代谢性疾病可促使慢性肾病的发生以及加重慢 性肾病进展，导致肾小球硬化和足细胞损伤。

2023 年我国原发性膜性肾病患者人数约 220 万人。基于过往肾活检样本分析数据，灼 识咨询预测，2023 年我国原发性膜性肾病患者人数约 220 万人，2018-2023 年复合年增 长率 2.9%。预计到 2032 年患者人数增长至 270 万人，2023-2032 年复合年增长率 2.5%。

2. PMN 发病机制：足细胞表面抗原异常激活原位免疫应答是 发病的必要条件

膜性肾病（MN），又称为膜性肾小球疾病，是一种免疫球蛋白（主要是 IgG4）和补体成 分（主要为 C3）沉积在肾小球毛细血管壁上皮下导致基底膜弥漫性增厚的非炎性、免疫 介导的肾脏病，是成人肾病综合征最常见的原因。约 1/3 的膜性肾病患者可能通过保守 治疗自发完全或部分缓解，另外 1/3 的患者存在肾功能进展风险，可能在 10 年内进展至 终末期肾病（ESRD）1。 根据传统分类方法，膜性肾病可分为原发性/特发性膜性肾病（PMN/IMN，约占 70%） 和继发性膜性肾病（SMN，约占 30%）2。原发性膜性肾病的具体病因仍然未知，继发 性膜性肾病与药物使用或系统性红斑狼疮、乙型肝炎病毒或恶性肿瘤等潜在疾病有关。

膜性肾病患者起病隐袭，主要表现为肾病综合症。患者发病后水肿逐渐加重，80%表现 为肾病综合征，20%为无症状蛋白尿。20%-55%的患者有镜下血尿，肉眼血尿罕见（多 见于肾静脉血栓形成或伴新月体肾炎时）。20%-40%伴有高血压。大多数患者起病时肾 功能正常，但有 4%-8%的患者存在肾功能不全3。 从病理特征看，光镜下，病变明显时表现为 GBM 弥漫增厚，钉突形成（嗜银染色），上 皮细胞下、钉突之间颗粒状嗜复红蛋白沉积。晚期则表现为 GBM 明显增厚，可呈链环状， 毛细血管袢受到挤压闭塞，系膜基质增多，肾小球硬化。免疫荧光分析显示，典型患者 表现为 IgG、C3 沿毛细血管壁颗粒样沉积；可伴有其他免疫球蛋白沉积，但强度较弱。 检测 IgG 亚型，通常原发性膜性肾病患者 IgG4 最强，而继发性较弱或阴性。

在原发性膜性肾病发病机制的探索过程中，关于肾小球免疫复合物形成过程的研究至关 重要。经过约 60 年的不懈努力，已确立的经典理论是：肾小球足细胞上的自身抗原与 其特异性抗体结合形成原位免疫复合物，后续激活补体引起损害，是本病发病的必要条 件。靶抗原的发展以及其自身抗体的形成，可能与遗传易感性、环境致病因素等有着密 切的联系。抗体可能直接改变靶抗原的功能，增加膜屏障通透性，导致大量蛋白尿。

2.1 靶抗原与自身抗体：PLA2R 是 PMN 最常见的靶抗原，与疾病进展密切 相关

靶抗原类型与 MN 病理特征有关，PLA2R 是 PMN 最常见的靶抗原。在过去 20 年内， 研究者们对膜性肾病的认识取得了革命性的进展，尤其是发现新型靶抗原及其相应的自 身抗体。目前已发现至少 14 种靶抗原，可以解释 80-90%的膜性肾病病因4。2009 年发 现的PLA2R 是膜性肾病最常见的靶抗原。后续新发现的靶抗原可能代表原发性膜性肾病； 有些则特定于继发性膜性肾病的明确病因。不同靶抗原相关的膜性肾病具有独特的流行 病学、临床特征（包括自发缓解的可能性）以及病理特征。

（1）M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）

PLA2R 是甘露糖受体家族的一种 I 型跨膜糖蛋白，主要表达于肾小球足细胞中，也表达 于肺、胎盘和肝脏等部位。它在维持细胞膜的磷脂组成和调节足细胞凋亡方面具有重要 意义。抗 PLA2R 抗体在原发性膜性肾病患者中的发生率为 70%-80%，其阳性诊断灵敏 度为 78%，特异度为 99%4。当血清中 PLA2R 辅以肾活检染色时，特异性达到 100%。 这提示抗 PLA2R 抗体滴度水平与疾病诊断、预后等密切相关。抗体滴度越高，预后越差， 对治疗的反应越慢。

（2）1 型血小板反应蛋白 7A 域（THSD7A）

THSD7A 是一种分布于足细胞内的跨膜蛋白。在抗 PLA2R 抗体阴性的患者中，抗 THSD7A 抗体的发生率高达 10%4。一些研究报告 THSD7A 与恶性肿瘤的关系，因此相关抗体阳 性的患者需要进行更深入的恶性肿瘤筛查。与 PLA2R 抗体一样，抗 THSD7A 抗体滴度水 平具备预测价值。但是，根据 2021 版 KDIGO 指南，目前还没有充分数据表明仅通过抗 THSD7A 抗体检测进行膜性肾病诊断。

（3）具有 EGF 样重复序列的神经组织编码蛋白-1（NELL 1）

NELL 1 是一种糖蛋白，在成人组织中表达交叉，但在儿童生长过程中对骨化至关重要， 是最近发现的第二种常见的自身抗原。在许多继发性膜性肾病中检测出 NELL 1，大约 10%-33%的 NELL 1 相关膜性肾病与恶性肿瘤有关 4。

2.2 免疫应答机制：遗传、环境等因素共同造成免疫耐受异常

两种 B 细胞免疫途径参与 PMN 发病过程。一种途径包括抗原与自身反应性 B 细胞的结 合、内化、裂解，随后通过主要的组织相容性复合体（MHC）II 类受体呈递给辅助 T 细 胞，以及活化 T 细胞释放细胞因子，触发对 B 细胞的反馈，促进分裂和分化为浆细胞， 并促进抗体产生和记忆 B 细胞形成。另一种途径涉及抗原呈递细胞，如树突状细胞或巨 噬细胞，识别抗原，通过 MHC II 类分子处理和呈递抗原片段，从而激活自反应性 T 细 胞。抗原-T 细胞结合激活 B 细胞，然后 B 细胞迁移至生发中心，与辅助 T 细胞相互作用， 并经历增殖和分化，导致记忆 B 细胞或浆细胞的产生。

以 PLA2R 为例，其在膜性肾病中的致病性与 MHC II 依赖性产生抗 PLA2R 抗体有关。在 抗原呈递细胞上表达的 II 类分子通膜的 α 和 β 锚链形成的抗原呈递槽将细胞外 PLA2R 片段呈递给 CD4+T 细胞。这导致 B 细胞活化、大量增殖和抗 PLA2R 抗体的产生。这些 抗体可以向 PLA2R 渗透内皮和 GBM，形成抗原-抗体免疫复合物。

遗传和环境共同作用，导致 PLA2R 表达改变或增加。在正常和非膜性肾病病变的肾脏 中，PLA2R 在足细胞上仅以颗粒状微弱表达。Hoxha 等人（2012）5观察到，在仅患有 膜性肾病的患者中，GBM 内衬的粗颗粒型 PLA2R 染色增加，这与血清中抗 PLA2R 抗体 的存在密切相关。 一方面，这可能是源自于遗传突变。全基因组关联研究（GWAS）显示，位于第 6 号染 色体上的 HLA 位点（HLA-DQA1）和第 2 号染色体上的 PLA2R 位点（PLA2R1）与膜性肾 病有显著关联。此外，HLA-DQA1、PLA2R1 区域独特的多样态性，使得部分原发性膜性 肾病患者出现自发缓解，部分患者则出现复发模式。 另一方面，肺部 PLA2R 表达增加可能引发自身免疫反应。肺部很大，易受环境因素影响。 PM2.5 吸入可引起肺部炎症，导致气道或肺泡中炎性囊泡的积聚，这使得中性粒细胞和 巨噬细胞上表达的 PLA2R 释放到循环中，从而引发自身免疫反应。循环中产生的自身抗 体可以到达肾脏，进一步引起肾小球部位的抗 PLA2R 抗体的积聚、引起肾脏损伤。

2.3 肾损伤机制：补体激活导致足细胞受损，破坏肾小球滤过屏障并产生大 量蛋白尿

补体旁路、凝集素途径参与 PMN 发病过程。补体系统的激活是膜性肾病中足细胞损伤 的必要条件。原发性膜性肾病的免疫复合物以 IgG4 为主，IgG4 不具备与 C1q 结合的活 性，且大部分患者肾组织中并未发现有 C1q 沉积，因此通常认为补体经典途径并未参与 原发性膜性肾病的发病过程。补体旁路途径和凝集素途径的激活不依赖于免疫复合物， 在 B、D、P 因子的调解下，C3b 直接与激活物结合，进而启动补体酶促扩增连锁反应， 最终形成攻膜复合物 C5b-9（MAC）。

MAC 导致足细胞损伤及脱落，肾小球滤过功能下降进而出现大量蛋白尿。足细胞是高 度特化的上皮细胞，在肾小球内占主导地位，在肾功能中起着核心作用。1）调节滤过屏 障：足突细胞次级突起之间形成的狭缝隔膜，在正常的生理条件下，只允许水、电解质 和小分子物质过滤；细胞骨架成分，如肌动蛋白，可以控制滤过缝隙的大小和通透性。2） 维持肾稳态：参与 GBM 的合成和分泌；参与细胞内信号传递、维持内外信号平衡。3） 自免反应的重要靶点：具有呈递内源性抗原（如 PLA2R 和 THSD7A）或创造有利于外源 性抗原（如乙型肝炎和丙型肝炎病毒的抗原）沉积的环境的能力。 C5b-9 激活启动足细胞内的多种下游途径，包括蛋白激酶、脂质代谢、细胞因子产生、 ROS 产生、生长因子信号传导、内质网应激和泛素-蛋白酶体系统。这些作用导致足细胞 亚溶解性损伤或诱导足细胞铁死亡，最终损害肾小球滤过屏障的完整性，进而导致蛋白 尿。由于足细胞缺乏增殖潜力，持续发生的足细胞损伤通常带来肾功能下降和肾小球硬 化进展。

3. PMN 诊治：PLA2R 是重要临床标志物，利妥昔单抗是指 南推荐的经验性药物

3.1 膜性肾病确诊依据和临床分型

肾活检是膜性肾病诊断的可靠依据。膜性肾病患者样本，光镜下可见肾小球基底膜弥漫 增厚，免疫荧光见 IgG 伴或不伴 C3 沿毛细血管基底膜呈颗粒状沉积，电镜下见肾小球 基底膜上皮下电子致密物规则分布，常伴足突广泛融合。基于 Ehrenreich-Churg 的分期 法，可以根据电镜表现不同将原发性膜性肾病患者进行分期管理。

靶抗原逐步成为临床诊断、预后和随访的重要标志物。2021 版 KDIGO 指南提出，在没 有继发性疾病证据时，血清抗 PLA2R 抗体阳性的肾病综合征患者，若肾功能正常且未接 受免疫抑制剂治疗，可以不进行肾活检即诊断为原发性膜性肾病。除 PLA2R 外，目前还 没有充足证据表明 THSD7A 等靶抗原及其抗体可作为临床诊断的标志物。2023 年梅奥 诊所提出基于靶抗原的两步分类管理方法：1）识别靶抗原；2）识别和靶抗原相关的疾 病或暴露。膜性肾病本身不是一个具体的诊断，而是一种可能由或与多种疾病实体有关 的肾小球损伤模式。基于靶抗原的两步分类法将更加准确和特定性的对膜性肾病诊断， 有助于患者管理和靶向治疗。

3.2 膜性肾病指南推荐的治疗方案

肾脏疾病进展风险管理是膜性肾病治疗的关键。2021 版 KDIGO 指南建议综合考虑蛋白 尿、eGFR、PLA2R 抗体、尿 IgG、尿 α1 微球蛋白、尿 β2 微球蛋白等指标进行风险分层， 并给出了不同的治疗方案。肾功能进展低风险的原发性膜性肾病患者具备较高的自发缓 解率，因此指南明确指出这类患者不建议给予免疫抑制治疗，应予优化的支持治疗并随 访观察。对于存在至少 1 项疾病进展风险因素的患者，推荐给予免疫抑制治疗。

蛋白尿水平：蛋白尿水平与肾功能恶化的风险相关。蛋白尿>8g/d 超过 6 个月的患 者长期肾功能受损的风险更高。因此，尽管进行了支持治疗，但对于持续性高蛋白 尿的患者应考虑免疫抑制治疗。

肾小球滤过率：肾功能降低定义为诊断时肾小球滤过率（GFR）<60ml/min/1.73^2， 该指标与进展为肾衰竭的风险有强关联性。因此，肾功能恶化的患者可以立即接受 免疫抑制治疗。

尿低分子量蛋白与尿 IgG 排泄：β-2 微球蛋白（ub2m）和 α-1 微球蛋白（ua1m） （即低分子量蛋白）的尿排泄已被证明与原发性膜性肾病患者的疾病进展和肾功能 演变相关。尿 IgG 排泄已被证明可以预测 pMN 患者肾功能的演变。

PLA2R1 抗体滴度：抗 PLA2R1 抗体检测阳性的患者，PLA2R1 抗体滴度与疾病活动、 预后相关，因为抗体通常在自发或治疗诱导的缓解期间消失，并在复发时再次出现。 诊断时滴度高与自发性或治疗引起的临床缓解率较低相关。高滴度抗 PLA2R1 患者 的临床缓解明显晚于低滴度患者。

（1）支持治疗

原发性膜性肾病合并蛋白尿的患者均应接受支持治疗，主要措施包括：1）限制钠盐摄入、 利尿，必要时输注白蛋白；2）最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂；3） 对于肾病综合征合并高胆固醇血症的患者，给予他汀类药物治疗；4）预防性抗凝治疗， 目前多项指南推荐抗凝方案首选口服华法林，依具体病情也可选择低分子肝素，或考虑 加用阿司匹林。

（2）免疫抑制治疗

初始治疗：1）对于肾功能进展中风险的原发性膜性肾病患者，在密切随访的同时可给予 利妥昔单抗（RTX）或钙调磷酸酶抑制剂（CNI，包括他克莫司、环孢素等）或 CNI 联合 糖皮质激素（简称激素）的治疗方案；2）对于肾功能进展高风险的患者，给予 RTX 或 激素联合环磷酰胺（CTX）或 CNI 联合 RTX 的治疗方案；3）对于肾功能进展极高风险 的患者，给予激素联合 CTX 治疗。 激素联合 CTX 是原发性膜性肾病的经典治疗方案，多项临床研究显示其能够有效诱导并 维持缓解，改善患者肾功能进展风险。但由于 CTX 存在细胞毒性，副反应相对较多，需 要注意系统评估患者生育要求、肿瘤风险，权衡风险及获益后慎重选择。

初次治疗后的免疫监测：在治疗初期，每 1-2 个月监测血清抗 PLA2R 抗体滴度变化，依 据初始治疗开始后 6 个月，血清抗 PLA2R 抗体水平指导治疗方案的调整。1）如抗 PLA2R 抗体水平大幅下降，提示临床疗效较好，考虑逐步停药；2）如抗 PLA2R 抗体水平增加 或无明显变化，初始治疗采用非 RTX 方案者可加用 RTX，初始治疗使用 RTX 者可考虑追 加使用 1 次，或在 RTX 单药治疗基础上增加其他免疫抑制剂。

初次复发治疗：建议联合血白蛋白水平和尿蛋白/肌酐比值（PCR）评估治疗缓解与复发。 2021 版 KDIGO 指南将部分缓解定义为血白蛋白水平恢复正常，将复发定义为蛋白尿增 加伴血白蛋白水平下降。 确诊初始治疗缓解后复发的原发性膜性肾病患者，后续治疗的选择需结合初始治疗方案： 1）如初始治疗方案为 RTX，缓解后复发则推荐重复使用；2）如初始治疗方案为 CNI 联 合或不联合激素，缓解后复发则建议更换为 RTX 或 CNI 或 CNI 联合 RTX 治疗；3）如初 始治疗方案为激素联合 CTX，缓解后复发重复使用激素联合 CTX，此时需要考虑 CTX 的 最大耐受剂量进行风险及获益评估，或可建议患者考虑更换为 RTX 治疗。

难治性患者的治疗：这类患者是指：1）患者确诊时抗 PLA2R 抗体阳性，经足量足疗程 的一线免疫抑制治疗后，抗 PLA2R 抗体持续高滴度阳性或无变化；2）患者抗 PLA2R 抗 体持续阴性，经一线免疫抑制治疗 6 个月以上仍持续表现为肾病综合征。临床考虑难治 性患者，应首先评估其依从性，病完善外周血 B 细胞计数、CNI 药物浓度、IgG 水平、 抗利妥昔单抗抗体等检查，评估治疗药物效能。 确诊难治性后，依据 eGFR 水平及初始方案调整后续治疗策略：1）eGFR 较初始治疗时 无明显变化的难治性患者，①如初始治疗方案为 RTX，调整治疗方案为 CNI 联合 RTX； ②初始治疗方案为 CNI 或激素联合 CTX，则调整治疗方案为 RTX；③患者经上述调整方 案治疗 3 个月后评估疗效，如仍无反应，可考虑更换为激素联合 CTX。2）eGFR 较初始 治疗时下降的难治性患者，则更换为激素联合 CTX 方案。如患者经上述调整后治疗仍无 效，考虑多种免疫抑制剂联合治疗，并建议转诊至治疗经验丰富的中心评估并制定后续 方案。 值得注意的是，RTX 被 2021 版 KDIGO 等指南认定为治疗膜性肾病的一线药物，其对复 发/难治性患者的治疗效果较其他免疫抑制剂也有更好的疗效。但是，临床研究显示， 20%-40%的难治性患者对 RTX 治疗反应欠佳。经 RTX 治疗 1 个疗程后无临床和/或免疫 学缓解的原发性膜性肾病患者可被定义为 RTX 难治性。目前对于这类患者，特别是同时 存在多种免疫抑制治疗抵抗的难治性患者的治疗仍然存在困难。

4. PMN 创新药：免疫抑制剂是主流方向，补体疗法有待验证

抗 CD20 单抗治疗 PMN 的有效性已经得到充分证实。利妥昔单抗是靶向 CD20 的嵌合 单克隆 IgG1 抗体，能通过凋亡、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞介 导的细胞毒作用（ADCC）诱导 CD20+B 细胞死亡。CD20 是 B 细胞发育过程中的标志性 分子，表达于绝大部分由前 B 细胞发育而来、分化为浆母细胞前的 B 细胞。利妥昔单抗 的主要作用是阻断 B 细胞成熟过程，使包括自身反应性 B 细胞在内的效应性 B 细胞无法 形成，从而减少自身抗体及其他抗体的产生。 2002 年，Remuzzi 等6首次报道使用利妥昔单抗治疗原发性膜性肾病取得疗效，随后许 多回顾性研究相继证实了这一结果。2017 年以来，多项随机对照试验结果公布，进一步 证实利妥昔单抗相较于糖皮质激素、环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂等的药效优势。因此， 利妥昔单抗也被纳入 2021 版 KIDGO 指南，成为治疗原发性膜性肾病的一线治疗药物。

难治性 PMN 领域是研究重点，各类靶向创新药有望填补空白。虽然大量临床循证肯定 了利妥昔单抗的疗效，但是仍有 20-40%患者对其无应答。一方面，这可能与膜性肾病 患者疾病活动度高、肾脏损伤重、利妥昔单抗生物利用度低等临床因素有关。另一方面， 组织间隙 B 细胞残留、CD20 阴性 B 细胞存在、抗原表位扩展、T 细胞及其细胞因子紊 乱等因素也可能是影响利妥昔单抗疗效的潜在机制。

全球在研创新药主要围绕三类药物，实现对利妥昔单抗的替代和补充。1）新一代抗 CD20 单抗：通过人源化改造、糖基化修饰等手段，在免疫源性降低的同时增强 ADCC 效应， 有望实现生物利用度提升，进而替代利妥昔单抗。2）其他免疫机制：如 CD38、APRIL/BAFF、 BTK 等，可能在抗 CD20 单抗治疗无效的人群中发挥作用，有望成为抗 CD20 单抗的重 要补充。3）抑制补体通路：补体激活与肾损伤程度密切相关，补体因子靶向药物有望成 为系统性管理肾损伤的重要手段。

4.1 抗 CD20 单抗：天广实 MIL62 进展最快

不同的抗 CD20 单抗与 CD20 的结合形式和激活作用通路的能力有所不同，据此可以分 为两种类型：I 型诱导 CDC 能力较强；II 型诱导 CDC 能力较弱，但具有较强的同型黏附 能力和溶酶体介导的直接死亡作用。此外，对于两种类型的抗 CD20 单抗，可通过糖基 化工程结构改造，使其对 B 细胞上的 FcγⅢA 受体亲和力增加，进而增强其结合和招募效应细胞的能力，通过自然杀伤细胞增强 ADCC，以及通过巨噬细胞增强 CDC。因此， 我们推测经过糖链修饰的全人源化 II 型抗 CD20 单抗将会是未来发展的主流方向。

奥妥珠单抗、MIL62 有望成为新选择。综合考虑靶点设计、抗体工程技术、Fc 段优化 等方面的发展，我们将抗 CD20 单抗分为三代：1）第一代以利妥昔单抗为代表，这类药 物主要是人鼠嵌合型的 I 类抗 CD20 单抗。2）第二代以奥法木单抗为代表，这类药物主 要是人源化或全人源，部分在 Fc 段进行了优化，以增强 ADCC 或 CDC。3）第三代以奥 妥珠单抗为代表，这类药物主要是是人源化或全人源的 II 型抗 CD20 单抗，重点对 Fc 段进行糖链修饰，使其能够更精准、更有效提高 B 细胞清楚效率、减少副作用。在第三 代抗 CD20 单抗中，MIL-62（PMN/SLE/NMO/难治滤泡性淋巴瘤）、BAT-4406F（NMO） 已经进入临床 3 期临床试验，两款药物有望成为国产抗 CD20 单抗的代表。

探索性研究展现出优异疗效，临床 3 期试验结果值得期待。2024 年发表的两项奥妥珠 单抗与利妥昔单抗的头对头研究显示，作为一线和二线治疗药物，奥妥珠单抗组的总体 缓解（Overall Remission）率均显著优于利妥昔单抗组，安全性表现相当。2024 年发表 的 MIL62 临床 1/2 期 76 周随访结果显示，MIL62 单抗组总体缓解（Overall Remission） 率和完全缓解（Complete Remission）率均显著优于环孢素组，安全性表现也更优。

奥妥珠单抗：治疗 PMN 的临床 3 期试验完成患者入组，预计 2025 年 12 月得到主 要结果

奥妥珠单抗是罗氏制药开发的一种人源化 II 型抗 CD20 单抗，与利妥昔单抗等 I 型抗 CD20 抗体相比，具有更强的 ADCC，更好的直接杀伤 B 细胞作用、更少依赖于 CDC 以 及更低的免疫原性风险。治疗原发性膜性肾病的临床 3 期试验（NCT04629248）已经于 2021 年 6 月启动，2023 年 12 月入组完成，预计 2025 年 12 月得到主要结果。这是一 项全球多中心、随机、开放标签、活性对照的研究，共纳入 142 例患者。主要终点指标 是 104 周时，实现完全缓解（Complete Remission）的患者比例。

MIL62：治疗 PMN 的临床 3 期试验完成患者入组，预计 2024 年 12 月得到主要结 果

MIL62 是天广实开发的一种创新型 II 型抗 CD20 重组人源化单抗，采用了独特的岩藻糖 全敲除技术增强抗体 ADCC。在临床前体外及体内研究中，与利妥昔单抗相比，MIL62 表现出更强的 ADCC 活性和清除体内异常激活 B 细胞的能力。在自免领域，MIL62 布局 了慢性肾病领域的原发性膜性肾病和狼疮性肾炎、神经免疫领域的视神经脊髓炎谱系疾 病以及风湿免疫领域的系统性红斑狼疮等多个适应症。治疗原发性膜性肾病的临床 3 期 试验（NCT05862233）已经于 2023 年 6 月启动，2023 年 11 月完成入组，预计于 2024 年 12 月获得主要结果。

4.2 其他免疫疗法：在研靶点丰富，EVER001 有望成为潜在最佳产品

除抗 CD20 单抗外，在其他免疫抑制药物研发管线中，值得关注的主要有三类：1）抗 CD38 单抗：以菲泽妥单抗为代表。CD20-/CD38+长寿命浆细胞可能会产生针对于 PLA2R 或其他抗原的自身抗体，CD38+靶向疗法可能减少致病性抗 PLA2R 自身抗体产生并阻止 疾病进展。2）抗 BAFF 单抗：以贝利尤单抗为代表。BAFF 因子发挥促进 B 细胞存活和 分化的作用，BAFF 靶向疗法已在系统性红斑狼疮中被广泛证实具有良好的疗效。3）BTK 抑制剂：以 EVER001 为代表。BTK 在 B 细胞发育、存活和激活中起重要作用，还参与抗 原呈递和通过 B 细胞受体（BCR）介导的抗体产生。小鼠实验表明 BTK 靶向疗法对免疫 介导的肾小球肾炎具有疗效。 EVER001 较抗 CD20 单抗等免疫抑制药物均体现出疗效优势。2020 年发表的一项评估 贝利尤单抗对抗 PLA2R 阳性原发性膜性肾病患者（n=11）的作用。结果显示，8 例患者 达到部分缓解，1 例患者达到完全缓解，且该药对降低抗 PLA2R 抗体有明显效果。2024年发表的菲泽妥单抗临床 1b/2a 期试验结果显示，18 例初诊或复发的原发性膜性肾病患 者（Cohort 1）和 13 例其他免疫抑制剂治疗无效的患者（Cohort 2）在 52 周治疗观察 期内，免疫缓解率合计为 76.9%；部分缓解率分别为 46.7%、18.2%。2024 年发表的 泽布替尼临床 2/3 期 Part I 的单臂实验结果显示，24 周时 20 例患者中有 6 例实现部分 缓解，12 例实现免疫缓解。2024 年发表的 EVER001 临床 1b/2a 期的部分实验结果显示， 24 周时 200mg 组总体缓解率 85.7%、免疫缓解率 100%；36 周时 100mg 组总体缓解 率 81.8%、免疫缓解率 90.9%。

EVER001 肾病领域全球权益归属于云顶新耀，未来有望成为潜在 BIC 药物。BTK 抑制 剂靶向于 B 细胞信号通路，可以抑制 B 细胞成熟和增殖，并防止其分化为产生自身抗体 的浆细胞。与抗 CD20 单抗等 B 细胞清除疗法不同，BTK 抑制剂对 B 细胞意外的多种免 疫细胞具有广泛的免疫调节作用，停药后免疫力恢复更快。

EVER001 作为新一代共价、可逆 BTK 抑制剂，兼具强效靶向结合能力和高效选择性。与 伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼、Rilzabrutinib（PRN1008）等相比，EVER001 针对 EGFR、 ITK、TEC 激酶家族具备高度选择性。这些激酶通常被认为与不良安全反应相关。

EVER001 临床 1b/2a 期试验正在进行中，期待更多长期数据。治疗原发性膜性肾病的临 床 1b/2a 期临床试验（NCT05800873）已经于 2023 年 5 月启动，共纳入 31 例患者， 有望于 2026 年 1 月获得主要结果。该试验开设两个剂量组（100mg/200mg, BID），患 者治疗 36 周后，接受 16-104 周的随访。试验主要终点为用药安全性和耐受性，次要终 点为 24 小时蛋白尿较基线变化比例、抗 PLA2R 抗体滴度水平变化比例等。

除上述药物外，吗替麦考酚酯（MMF）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、蛋白酶体抑制剂等 免疫抑制药物也被提出用于治疗复发或难治性原发性膜性肾病。Cerium Pharmaceuticals 公司开发的 SNP-ACTH(1-39)是一种包含单核苷酸多态性（SNP）的促肾上腺皮质激素特 定变体，其与利妥昔单抗头对头的临床 3 期试验正在进行中，预计 2025 年 3 月获得主要结果。硼替佐米等蛋白酶体抑制剂被用于浆细胞和自身抗体介导的疾病中，目前用于 治疗多发性骨髓瘤、多种淋巴瘤和轻链淀粉样变性等疾病。在治疗原发性膜性肾病中也 有成功案例报道。

编辑：火腿肠