2024年康宁杰瑞制药研究报告：ADC前沿探索差异化开发，乳腺癌多亚型覆盖大品种即将兑现

一、公司简介：以科学驱动，患者为核心，已完成从零到一

1.1 公司概况

康宁杰瑞生物制药成立于 2015 年，专注于抗肿瘤领域生物创新药开发、生产和商业化。公司在双特异性抗体、多功能蛋白质工程及ADC方面拥有完善的专有技术平台，致力于为全球患者提供世界一流的创新治疗用生物制剂。2019 年 12 月 12 日，公司在香港联交所主板上市。

1.2 领先抗体&ADC 技术平台，in-house 自研管线丰富

康宁杰瑞研发团队通过对蛋白质结构、功能的充分理解、配合生物信息学的分析预测，成功开发了生物大分子抗癌药的研发技术平台，包括双特异性抗体开发平台、抗体偶联药物开发平台与混合抗体开发平台等。

ADC 产品开发平台逐渐迭代，从定点偶联均一DAR 值平台，迭代至双抗ADC，双毒素平台，下一代产品即将申报IND。

基于上述平台，公司已将多款产品推进至临床开发阶段，其中KN035（恩沃利单抗）已进入商业化阶段。

1.3 经营要素齐备，在手现金充沛

截至 2024 中报，公司定期存款+货币资金余额为14.56 亿元，足够支持公司未来 3~5 年研发开支。（注：2024 年 9 月授权石药JSKN003中国大陆权益预付款 4 亿元尚未录得）公司恩沃利单抗2021 年已上市获批，由先声药业负责商业化，可为公司提供稳定现金流。

2020 年 7 月 6 日，公司产能为 4000L（2x2,000L）的生产基地取得了江苏省药品监督管理局的药品生产许可证。中试和制剂车间已于2022年上半年完成建造。2022 年 12 月 3 日，取得了江苏省药品监督管理局颁发的另一份药品生产许可证，目前已完成产能为 6,000L(3x2,000L)的生产基地扩建，并自 2023 年 8 月起正式投入使用。II 期建造正在规划中，该基地设计总产能超过 40,000L。同时，新的 ADC 原液和制剂生产车间已启动建设。

二、一切从她（HER）说起，展望下15 万个生命年

2.1 新靶点 HER2 被发现，乳腺癌治疗进入新篇章

1984 年，Schechter 等人，从乙基亚硝基脲诱导的大鼠神经/胶质母细胞瘤中分离出一个基因，该基因被命名为“neu”，被证明可以编码一种分子量为 185 kDa 的蛋白质，后因与 EGFR（HER1）序列具有显著相似性，被命名为 HER2。1989 年，Hudziak 等人，从暴露于HER2 的小鼠中分离出一种名为“4D5”的单克隆抗体，该抗体对 HER2 具有高度特异性，后经人源化并更名为“曲妥珠单抗”。

曲妥珠单抗于 1998 年在美国获批上市，治疗化疗经治的HER2阳性的晚期乳腺癌（HER2+ mBC 二线）。随后其适应症不断扩展，于2006年获批HER2+ BC 术后辅助治疗，于 2008 年获批HER2+ mBC一线适应症，于2010 年获批 HER2+mGC/GEJ，于 2023 年获批联合妥卡替尼治疗5-FU、铂和伊立替康经治的 RASwt/HER2+晚期结直肠癌（三线）。其首个注册3期临床 2001 年发表在《N Engl J Med》上，对于化疗经治HER2+mBC患者，标准化疗联用曲妥珠单抗后，无进展生存期延长（mPFS：7.4mvs4.6m），ORR 提高（50% vs 32%），总生存期明确获益（mOS：25.1mvs20.3m）。

HER2 患者为乳腺癌患者中常见生物标志物（biomarker），占比约为15%~30%（注：不同文献报道有差异，下图展示数据仅为其中之一）。自1999-2013 年曲妥珠单抗应用期间，已累积拯救了超过15 万患者生命年。（注：美国范围内）。

2.2 进入双靶时代，多通路抑制再次延长生存期

HER2 通路激活方式不唯一。乳腺癌患者肿瘤组织中HER2 表达量高于正常组织，通过同源二聚化或异源二聚化方式，包括配体依赖或配体非依赖，来激活下游信号通路，在下游包括 PI3K—PTEN—Akt 等信号分子以此激活后，最终传到至细胞核内，促进肿瘤细胞异常增殖、分化或抑制凋亡。

HER2 受体胞外结构域（ECD，Extracellular Domain）包含4个部分，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗分别结合与不同的部分（ECD2 和ECD4），可抑制不同类型的 HER 家族受体二聚化，为曲帕双妥双靶联合可能提高疗效的基础医学依据。

帕妥珠单抗于 2012 年在美国获批上市，研发公司与曲妥珠单抗同为罗氏制药，适应症为联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗初治HER2+mBC（一线）；后分别于 2013 年和 2017 年获批用于 HER2+乳腺癌的新辅助治疗和辅助治疗。Perjeta（帕妥珠单抗）为罗氏肿瘤领域核心产品之一，销售峰值超40亿美金。

支持帕妥珠单抗上市的首个注册 3 期临床研究为CLEOPATRA研究，2012年发表于《N Engl J Med》。该研究入组808 例患者，为HER2+mBC一线治疗，实验组干预方案为曲帕双妥+多西他赛，对照组为曲妥珠+安慰剂+多西他赛，主要研究终点为 PFS。该实验达到阳性终点，实验组PFS显著获益（18.5m vs 12.4m），OS 显著获益，两组TRAE 相近。

2.3 DS8201 掀起 ADC 革命，乳腺癌治疗格局被改写

ADC（Antibody drug conjugate）全称为抗体偶联药物，是将单克隆抗体通过连接子（linker）与小分子毒素药物共价偶联形成的复合物，包含抗体、linker、小分子毒素药物三个结构模块。ADC 药物杀伤肿瘤的主要机制包括：（1）抗体结合肿瘤细胞表面抗原后与免疫效应细胞相互作用，包括CDC、ADCC 和 ADCP 效应；（2）诱导肿瘤细胞内吞，释放毒素，杀伤肿瘤细胞；（3）肿瘤细胞坏死后释放或 ADC 分子在肿瘤组织中释放小分子毒素，杀伤周围肿瘤细胞（旁杀效应，Bystander effect）。

首款获批用于治疗乳腺癌的 ADC 为恩美曲妥珠单抗（T-DM1，商品名Kadcyla），单抗部分为曲妥珠单抗、通过不可降解连接子（linker）偶联小分子毒素 DM1（MT 类）。于 2013 年在美国获批上市，适应症为曲妥珠单抗和紫衫烷类药物经治的 HER2+mBC（二线）；2019 年新增适应症，获批用于术前新辅助经治后仍有残留病灶的HER2+BC 的辅助治疗。

支持 T-DM1 上市的注册临床为 EMILIA 研究，入组了991 例曲妥珠单抗和紫衫烷经治的 HER2+mBC，实验组采用 T-DM1 单药（3.6mg/kg剂量，Q3W），对照组使用拉帕替尼联合卡培他滨，主要研究终点为PFS、OS和安全性。试验取得阳性结果，T-DM1 组 PFS、OS 均更优，同时TRAE更低。该研究结果于 2012 年发表于 N Engl J Med。

受限于早期 ADC 设计在 linker-payload 方面的技术限制，以及payload选择上，DM1 作为 MT 抑制剂和紫衫烷类存在一定的交叉耐药，T-DM1在后续用于一线晚期乳腺癌的注册 3期 MARIANNE研究及二线胃癌的GATSBY研究中，均未取得理想结果，未获得相应适应症的批准。

被认为是下一代 HER2-ADC 产品的是第一三共原研，并与阿斯利康联合开发的德曲妥珠单抗（DS8201，商品名 Enhertu™），并于2019年在美国获批上市，首发适应症为既往接受过 2 种抗HER 治疗的mBC（三线），随后于 2021 年获批用于曲妥珠单抗经治的mGC/GEJ（二线），于2022年分别获批化疗经治的 HER2low mBC 等多个适应症。

奠定 DS8201 治疗地位的临床研究主要是DESTINY-Breast03（DB03）研究和 DB04 研究。DB03 研究结果在 2021ESMO 大会上以LBA口头报告首次发表，该研究入组全球范围内曲妥珠单抗和紫衫烷经治的HER2+mBC患者，随机 1:1 接受 DS8201 5.4mg/kg 或 T-DM1 3.6mg/kg Q3W治疗，主要终点为 PFS，其他终点包括 OS 和安全性等。试验取得阳性结果，PFS显著获益（mPFS=28.8m vs 6.8m），OS 显著获益，两组不良反应相近。

DB04 研究则更进一步，将 HER2-ADC 的适应患者人群从HER2阳性首次拓展至了 HER2 低表达（HER2low，定义为IHC1+或2+/ISH-），大幅拓展了 ADC 在乳腺癌的使用患者人群范围。该研究结果首次于2022ASCO大会上发表，并于 2022 年 7 月发表于《N Engl J Med》。该研究入组经1~2线化疗经治的 HER2low 乳腺癌患者，随机按2:1 入组DS8201或医生选择的方案，主要终点为激素受体阳性（HR+）人群的PFS，其他终点包括全人群 PFS、OS、TRAE 等。试验达到阳性终点，HR+人群和全人群的PFS和 OS 均显著获益，并安全性好于对照组。

DS8201 后续仍有多个注册临床推进中，包括术前新辅助和术后辅助等，预计未来 3~5 年内其适应症范围有望从晚期后线逐渐一线和围术期，并继续在其他癌肿上拓展。

2.4 生物工程技术百花齐放，双抗平台以一敌二

KN026（anbenitamab）是康宁杰瑞自主研发的新一代HER2双特异型抗体（BsAb），可同时结合 HER2 两种不同表位。在中国和美国的1/2期临床研究中，已初步显示疗效和安全性。目前正在开展一线治疗HER2+乳腺癌（联合白蛋白多西他赛）和二线治疗 HER2+ GC/GEJ 的2 项注册3期临床试验。KN026 联合化疗治疗经治的 HER2+GC/GEJ 已获CDE突破性疗法认定（CDE-BTD）。预计 2025 年递交 NDA 申请。

公司于 2021 年 8 月公告，就 KN026 中国大陆开发和商业化权益与石药集团进行合作，公司将获得 1.5 亿元预付款，4.5 亿元开发里程碑和最高4亿元销售里程碑付款，以及双位数分级销售分成。

KN026 的 首 次 PFS 随 访 数 据 在 SABCS2022 公布，并于ESMO、SABCS2023 数据更新。KN026 联合多西他赛一线治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌疗效显著，中位 PFS 为 27.7 个月，24 个月OS率为84.1%。KN026 联合多西他赛用于 HER2 阳性早期或局部晚期乳腺癌的新辅助治疗疗效显著且耐受性良好，tpCR率为56.7%，bpCR率为60%，ORR为90.0%，确认的 ORR 为 86.7%。

由于 KN026 可同时阻断 HER2 ECD2 和 ECD4 两个位点，非头对头可比研究数据可参照曲帕双妥+化疗方案，曲妥珠+吡咯替尼+化疗方案，或T-DM1+帕妥珠方案。下图可见 KN026 方案在读出历史最长的mPFS（27.7 个月）同时，3 级以上 TRAE 发生率低于既往研究。我们认为KN026对 HER2 双表位拮抗，以一敌二，发挥疗效同时TRAE 更低，安全性更好，将在未来商业化上占有优势。

同赛道上（HER2 双表位双抗），目前有Jazz Pharmaceuticals/百济神州的泽尼达妥单抗，正大天晴的 TQB2930 处于临床开发阶段。其中泽尼达妥单抗已于 2024 年 11 月被 FDA 获批用于治疗后线胆道癌（加速批准）。在乳腺癌和胃癌方向，康宁杰瑞 KN026 目前全球进度最快。

2.5 双表位双抗 ADC 问世，或成 HER2 系列终极解决方案

JSKN003 是基于 KN026 设计的 HER2 双表位双抗ADC，通过糖基定点偶联拓扑异构酶 1 抑制剂（TOPOi）形成，具有内吞诱导和Bystanding效应。目前已完成在澳大利亚开展的 1 期临床并在中国开展3 期注册临床。JSKN003 分别于 2024 年 4 月 AACR、6 月ASCO 和9 月ESMO大会上进行的数据读出。

公司于 2024 年 9 月公告，就 JSKN003 中国大陆开发和商业化权益与石药集团进行合作，公司将获得 4 亿元预付款，3 亿元临床开发里程碑，总协议金额 30.8 亿元，以及双位数销售分成。 公司已于 2023 年 10 月启动了一项 JSKN003 后线治疗HER2lowmBC的注册 3 期临床（CTR20232959/NCT06079983），leading PI：复旦大学附属肿瘤医院 吴炅；中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫。

三、 布局下一代 ADC，JSKN016 有望后发先至

3.1 新一代双抗 ADC 产品 JSKN016 已进入临床阶段

JSKN016 是公司自主研发的双抗 ADC，同时靶向HER3 和TROP2靶点。JSKN016 亦基于公司自主的糖基定点偶联平台设计。JSKN016与肿瘤细胞表面 TROP2 和 HER3 结合后，通过靶向接到的内吞作用进入到溶酶体，释放出具有细胞毒性的拓扑异构酶 1 抑制剂，诱导肿瘤细胞死亡。同时该毒素可穿透细胞膜进入抗原阴性的肿瘤细胞中发挥旁观者效应。2024年3月，CDE 批准 JSKN016 用于治疗晚期实体瘤的1 期临床试验的IND申请，2024年5 月完成首例患者给药（FPI）。

预计 2024 年 12 月前，完成 8mg/kg 及以下剂量组的爬坡，并继续往更高剂量进行探索。目前剂量递增到 8mg/kg，计划在4mg/kg、6mg/kg剂量组进行扩展，同时往更高剂量继续递增。至 6mg/kg 初步安全性数据：未发现DLT，无≥3 级骨髓抑制毒性或其他≥3 级AE。根据类似靶点药物与公司临床开发计划，JSKN016 有可能未来在TKI 经治的 NSCLC，IO 经治的 NSCLC，妇科肿瘤、胃癌等领域进行临床开发。

3.2 TROP2 产品系列暂遇挫折，新一代产品崭露头角

TROP2 全称为滋养细胞表面抗原 2 (Trophoblast cell surfaceantigen2)，在多种实体肿瘤中过表达，参与多种致癌信号通路。Trop2 是一个跨膜蛋白，具有细胞外和细胞内两个部分和一个疏水性的跨膜区。细胞内区包含有可以与细胞内信号分子相互作用的序列，参与细胞信号传导。Trop2的某些区域包含特定的表位，这些表位可以被特定的单克隆抗体识别，是开发Trop2靶向治疗的关键。

TROP2 靶点首个获批上市品种为吉利德的Trodelvy™（又名SG，sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗）。于2020 年获FDA批准上市，用于治疗 2 种系统疗法经治的 mTNBC（三线），后于2021年和2023年分别获批治疗 PD1 和化疗经治的 mUC（二线）和多种疗法经治HR+mBC（后线）。2023 年销售额为 10.63 亿美元。

目前进入注册 3 期临床阶段及以上的 TROP2-ADC 一共有6款，分别为吉利德的戈沙妥珠单抗（已上市）、默沙东/科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（20241127 获批上市）、阿斯利康/第一三共的德达博妥单抗（NDA）、恒瑞医药（3 期）、联宁生物（3 期）和复旦张江（3 期）。另有映恩生物等10 余款产品处于 1/2 期阶段。

2024年以来，TROP2-ADC产品相关多项3期临床研究未达到研究终点（OS获益），涉及肺癌、乳腺癌和尿路上皮癌，为整个靶点赛道暂遇挫折。TROP2靶点相对较新，学术界和产业界对其生物学功能和特性的理解还在持续加深；临床上对于肿瘤患者对TROP2相关疗法的相对优势患者人群也需要逐步探索，不良反应处理/预处理和疗效预测指标等临床要素也在积累的过程中。我们认为随着学术界对 TROP2 蛋白生物学功能特性理解的深入和产业界TROP2-ADC 分子设计的持续优化，以及临床上对优势患者人群的筛选经验逐渐积累并优化后续临床试验方案设计，JSKN016 有望后发先至。

3.3 HER3-ADC 将入商业化之门，靶点潜力待验证

针对 HER3 靶点进行开发，进度最快的是默沙东/第一三共的HER3-ADCpatritumab deruxtecan，于 2023 年 12 月递交FDA-BLA（单臂SAT注册临床），2024 年 6 月因非临床数据方面的问题（生产方面）未批准其上市申请，2024 年 9 月其确证性 3 期 HERTHENA-Lung02 研究达到PFS主要研究终点。

在其单臂注册临床 HERTHENA-Lung01 试验中，patritumab deruxtecan在225 名 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者中进行了研究，这些患者在接受 EGFR TKI 和铂类化疗后病情进展（三线治疗患者），客观缓解率（ORR）达 29.8%，疾病控制率（DCR）为 73.8%，中位缓解持续时间（DoR）为 6.4 个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5 个月，中位总生存期（OS）为 11.9 个月。

针对 HER3 靶点开发的药物，MOA 包括单抗、双抗、ADC以及双抗ADC，目前 NDA 阶段有 2 款药物，3 期阶段有 3 款。

四、皮下给药平台临床+商业化POC，IO+ADC皮下combo早期数据读出

4.1 恩沃利单抗商业化推进，持续贡献正向现金流

恩维达®（恩沃利单抗注射液；研发代号：KN035）是康宁杰瑞自主研发的PD-L1 单域抗体 Fc 融合蛋白，是全球第一个且目前唯一获批上市的皮下注射 PD-(L)1 抗体。基于其独特设计，在安全性、便利性和依从性方面具有优势，患者无需进行静脉滴注，可以在 30 秒内完成给药。恩维达®（恩沃利单抗注射液）已被美国 FDA 授予晚期胆道癌孤儿药资格、软组织肉瘤孤儿药资格。2021 年 11 月，恩维达®在中国获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。

恩沃利单抗结构为只有重链的抗体（骆驼源抗体），由4 个保守序列和3个互补决定区（CDR）组成，分子量只有80kDa，具有良好的组织穿透能力，可快速、均匀的扩散至全身，在肿瘤组织中亦可均匀渗透，组织穿透力强的特点，适用于皮下注射给药。

2016 年 2 月，公司与思路迪签订合作开发协议；2020 年3 月与思路迪、先声药业签订三方协议，产品获批商业化后，公司将拥有49%的权益，由先声药业负责 KN035 在中国大陆的独家市场推广权，康宁杰瑞负责以约定的价格生产并供应 KN035。

目前，该产品可持续为公司产生正向现金流。2023 年/2024H1公司获得分成收入分别为 1.96/0.91 亿元。

4.2 皮下给药平台拓展，JSKN033 初步数据亮相国际学术会议

JSKN003是公司自主研发的全球首个皮下注射ADC复方制剂，由JSKN003和 KN035 组成，已获得澳大利亚哦 Bellberry 临床研究伦理委员会的批准，用以开展治疗 HER2 表达晚期或转移性实体瘤的临床研究，并于2024年3月完成 FPI。

公司 2024 年 11 月公告，JSKN033 的 1/2 期临床结果发表于2024年癌症免疫治疗学会年会（SITC 大会）。剂量爬坡阶段入组11 例患者，JSKN033剂量从 1.1mg/kg 到 6.7mg/kg。安全性：最常见TRAE 为注射部位反应，均为 1 级；未观察到 DLT；未见剂量组间差异。有效性：10例疗效可评估患者中：3 例 PR，5 例 SD。初步证实 JSKN033 安全性良好，提示了JSKN033作为 IO+ADC 的后续临床开发潜力。

编辑：火腿肠