2024年全球前沿创新药专题报告：DLL3靶点潜力释放在即

1 SCLC：即将被撬动的蓝海适应症

1.1 ES-SCLC：恶性程度较高、生存期较短

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种亚型，约占所有肺癌的 15%，其特点是异常 高的增殖率、强烈的早期转移倾向和预后不良，容易转移到多个器官和淋巴结。 大约 70-80% 的 SCLC 患者在初诊时患有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），生 存期较短。

从治疗方案出发，医生临床上将 SCLC 分为局限期和广泛期。局限期 SCLC 通 常是指肿瘤病灶仅位于胸部一侧，可以用单个放射场治疗，患者可能受益于更积 极的治疗，例如化疗结合放射疗法；广泛期 SCLC 是指肿瘤病灶已广泛扩散至整 个肺部、另一侧肺部或身体其他部位（包括骨髓），化疗结合免疫疗法可能是更 好的选择。

1.2 ES-SCLC 存在较大临床未满足需求

相较于非小细胞肺癌（NSCLC）领域不断取得突破疗效，SCLC 临床进展缓慢， 作为标准治疗的化疗方案几十年没有变化。最近将免疫检查点阻断引入 SCLC 患 者的治疗，为少数患者带来了临床获益。PD-L1 抗体阿替利珠单抗。

（TECENTRIQ®）与卡铂和依托泊苷化疗联合使用在一线治疗中显示出改善总 体生存的效果，中位 OS 为 12.3 个月，而单独化疗为 10.3 个月， FDA 批准该方 案用于广泛期 SCLC 的一线治疗。然而，仅 2 个月的获益表明患者受益相对有 限，临床仍然需要疗效更佳显著的疗法。 此外， SCLC 二线及以上治疗的响应率仍然较低。PD-1 抗体纳武单抗获批用于 治疗至少经过两种化疗方案治疗后进展的 SCLC 患者。然而，纳武单抗在二线 SCLC 患者人群中与化疗相比并未改善 OS。此外，一项多中心、双盲、三期研 究，研究了纳武单抗、纳武单抗联合伊匹木单抗或安慰剂作为广泛期疾病 SCLC 患者完成铂类一线化疗后的维持治疗也未能达到其主要终点 OS。因此，SCLC 二线及以上治疗领域存在非常迫切的临床未满足需求。

1.3 多靶点竞逐 SCLC 市场，DLL3 崭露头角

面对 SCLC 存在的巨大临床未满足需求，不同靶点、不同形式的药物都在积极开 展临床试验，试图改变 SCLC 的治疗格局。然而很多药物都在 SCLC 适应症上折 戟沉沙，与 NSCLC 不同，SCLC 中寻找可靶向的靶点一直具有挑战性，因为最 常见的分子改变涉及目前被认为在药理上不可靶向的 TP53 或 RB1 基因。过去进 行的几项临床试验尝试了针对不同潜在靶点的特定抑制剂，如 mTOR、cKIT、 MET、BCL-2 等，但总体未能显示出在 SCLC 患者中的任何活性迹象。

DLL3 靶点在一众 SCLC 靶向疗法的探索中崭露头角。Tarlatamab 以亮眼的临床 结果一扫 TRINITY 和 TAHOE 试验中罗伐利珠单抗临床失败的阴霾，使得 DLL3 这一靶点成为目前 SCLC 最有潜力的靶点之一。可以看到 TARLATAMAB 单药 治疗、3+L SCLC 的结果放在所有治疗选择中都是非常亮眼的：从 ORR 角度来 看，单药 ORR 集中在 16%以下， Tarlatamab 单药 ORR 达到 40%（接近脂质体 伊利替康 44%，非头对头比较）；从 mOS 角度来看，2+L 治疗的 mOS 集中在 4- 9mon（且 8-9mon 结果通常出现在联合化疗方案中），而 Tarlatamab 单药做到了 3+L mOS 达到 14.3mon。

2 DLL3：SCLC 冉冉升起的靶点

2.1 Notch 通路与 DLL3 蛋白

Notch 通路是一条高度保守的细胞信号通路，参与包括肺神经内分泌细胞发育在 内的多种发育过程。Delta 样配体 3（DLL3）是一种抑制性 Notch 通路配体，在 小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中高度上调并异常表达在细胞表 面。在神经内分泌肿瘤生长期间，Notch 信号通路被下调，并受到 DLL3 表达的 抑制。在临床前模型中，DLL3 表达通过一种涉及上皮-间质转化蛋白 Snail 的机 制，促进 SCLC 的迁移和侵袭。 DLL3 在肿瘤细胞中高度、同质性地表达在细胞表面，而在正常组织中则是低水 平细胞质表达，使得 DLL3 成为特异性靶向 SCLC 细胞的合适靶点。超过 80%的 SCLC 肿瘤表达 DLL3 mRNA 和蛋白质，并且通过 IHC 观察到 DLL3 在肿瘤细胞 中具有高度同质性的细胞质和膜染色。相比之下，只有少数正常细胞类型表达 DLL3，并且 DLL3 的表达仅限于细胞质。此外，DLL3 也在其他神经内分泌起源 的肿瘤中表达，包括黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌、转移性去 势抵抗性前列腺癌和神经内分泌肺肿瘤。

2.2 瞄准 DLL3，多种药物形式齐上阵

DLL3 作为 SCLC 靶向治疗较为合适的靶点，包括 ADC、双抗、T 细胞衔接器、 CAR-T 等多种药物形式都在探索 DLL3 作为靶点实现靶向治疗： 1） ADC：通过配体-受体结合，DLL3 靶向 ADC 被溶酶体内化，随后连接 子被切割并释放毒素。毒素交联肿瘤细胞核中的 DNA，导致细胞凋 亡。 2） CD3/DLL3 BiTE 构建体：同时连接 DLL3 阳性细胞和 CD3 阳性 T 细 胞，诱导肿瘤细胞的重定向溶解和 T 细胞的同时增殖。 3） CD47/DLL3 BiTE 构建体：靶向肿瘤细胞表面的 CD47 和 DLL3，阻断 SIRPα/CD47 介导的免疫逃逸信号并激活巨噬细胞；CD47/DLL3 BiTE 的 Fc 结构域与 NK 细胞的 FcR 结合，并介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒 性（ADCC）。 4） DLL3 靶向 CAR-T 细胞：靶向 DLL3 的 CAR-T 细胞将细胞毒性 T 细胞 重定向到 DLL3 阳性细胞。

2.3 国内企业 DLL3 布局情况

目前国内有多家企业布局 DLL3 靶点，其中再鼎医药的 ZL-1310 率先读出数据 （下文对其临床数据有详细解读），其他产品目前进度相差不大，均处于 1 期或 者 1/2 期阶段。

3 Tarlatamab：DLL3 靶点领头羊

3.1 首款获批靶向药物，打破 SCLC 治疗空白

Tarlatamab（AMG 757）是 Amgen 公司基于 BITE 技术平台开发的靶向 DLL3/CD3 的 T 细胞衔接器，通过同时靶向 T 细胞的 CD3 和 SCLC 细胞上高表 达的 DLL3，将 T 细胞和肿瘤细胞距离拉近至 T 细胞免疫突触范围内，从而引发 T 细胞介导的细胞毒性反应，诱发肿瘤细胞的凋亡。Tarlatamab 于 2023 年 10 月 在 ESMO 上公布其 2 期临床试验（DeLLphi-301）结果，在 3+线 SCLC 患者中取 得 40% ORR 和 14.3 个月 OS 的亮眼结果，并于 2024 年 5 月获批用于治疗含铂 化疗后复发的 ES-SCLC 患者，打破 SCLC 多年来靶向疗法的空白。

3.2 Tarlatamab 临床 1 期结果

患者基线情况：  ECOG PS=1 占比：62%（PS=1 意味着可以进行轻度日常活动，不能进行重 体力劳动/剧烈运动）； 前线治疗线数：中位值为 2（30%患者接受三线及以上治疗，50%患者接受 过 PD-1/PD-L1 治疗）； 93%（N=127）患者基线转移（其中脑转移占比 36%，肝转移占比 50%）； ES-SCLC 占比 93%； 其他信息：中位年龄为 63 岁；病灶直径平均为 75mm。

安全性数据： 3 级及以上的不良反应比例为 45%（N=107）；主要包括：嗜中性白血球低 下(8%), 白细胞数量减少(5%), 神志不清(4%), 疲劳(3%)，中性粒细胞减 (3%)、细胞因子风暴 CRS(1%)； 3%患者终止治疗。 安全性上总体可控，受到格外关注的 CRS 发生比例较低，三级及以上不良反应 以血液学不良反应为主。

有效性数据：中位无进展生存期（PFS）为 3.7 个月；2L 治疗标准疗法的 PFS 数据为 3 个 月（非头对头）； 中位总生存期（OS）为 13.2 个月；2L 治疗标准疗法的 OS 数据为 5.8-9.3 个月（非头对头）； 客观缓解率（ORR）为 23%（N=107），疾病控制率（DCR）为 51%； 首次出现响应时间大约在 8-10 周左右。 Ph1 数据已经显示出了 PFS 和 OS 上的获益，尤其是 OS 数据非常亮眼，相较于 二线标准疗法，Tarlatamab 将患者总生存期显著延长，尤其是考虑到入组患者中 30%患者接受过三线及以上疗法。

3.3 Tarlatamab 临床 2 期结果

患者基线情况： ECOG PS=1 占比： 73%（10mg）和 73%（100mg）（PS=1 意味着可以进行 轻度日常活动，不能进行重体力劳动/剧烈运动）； 患者基线转移： 97%（10mg）和 93%（100mg）（其中脑转移占比分别为 20%、36%，肝转移占比分别为 38%、34%）； 前线治疗线数：各组中位值均为 2； 其他信息：各组中位年龄为 64 岁、62 岁；病灶直径平均为 96mm、 85.5mm；DLL3 表达阳性率 96%、96%。

安全性数据：各组不良反应包括：细胞因子风暴 CRS（51%， 61%）、食欲下降（29%， 44%）、发热（35%，33%）、便秘（27%，25%）和贫血（26%，25%）； 3 级及以上的不良反应比例：59%（10mg 组）和 64%（100mg 组）；  与治疗相关的 3 级或更高级别的不良事件：26%（10mg 组）和 33% （100mg 组）； 治疗相关不良反应导致的给药中断或剂量减少：13%（10mg 组）和 29% （100mg 组）；治疗相关不良反应导致的停止治疗：3%（10mg 组）和 3%（100mg 组）。 安全性上总体可控，治疗期间最常见的不良事件是细胞因子风暴 CRS，其主要 评估为 1 级或 2 级。

有效性数据：中位无进展生存期（PFS）为 4.9 个月（10mg）和 3.9 个月（100mg）； Kaplan-Meier 估计 10mg 组 6 个月和 9 个月总生存期（OS）分别为 73%和 68%，100mg 组为 71%和 66%；10mg 组中位 OS 为 14.3 个月； 客观缓解率（ORR）为 55%（10mg，N=22）和 57%（100mg，N=16），疾 病控制率（DCR）为 70%（10mg）和 63%（100mg）；首次出现响应时间大约在 6±1 周。 Ph2 数据显示出 ORR、PFS 和 OS 上的获益，尤其是 10mg 组中位 OS 达到亮眼 的 14.3 个月（二线标准疗法的 OS 水平在 5.8-9.3 个月左右），是 ES-SCLC 领域 的重大突破； 10mg 剂量组获益-风险比高于 100mg。

3.4 Tarlatamab 后续开发计划

Tarlatamab 目前已获批用于治疗二线及以后 ES-SCLC 患者，公司计划开展多项 临床试验将该药推向更前线治疗，包括单药与 SOC 头对头用于 2 线治疗、和 PD-1 单抗联用用于 1 线治疗、单药和安慰剂对比用于局限期 SCLC 治疗，患者 池有望持续扩张。

4 ZL-1310：率先读出数据的国产 DLL3 药物

4.1 ZL-1310 临床 1 期结果

患者基线情况： 中位年龄为 67 岁； ECOG PS=1 占比：72%（PS=1 意味着可以进行轻度日常活动，不能进行重 体力劳动/剧烈运动）； 前线治疗线数：中位值为 2（20%患者接受三线及以上治疗）； 92%患者接受过 PD-1/PD-L1 治疗（N=23），4%患者接受过 DLL3 治疗 （N=1）； 脑转移占比 28%，其他肿瘤转移占比未披露； ES-SCLC 占比未披露。 ZL-1310 Ph1 接受 3+L 治疗患者比例明显低于 Tarlatamab，脑转移比例更小，前 线普遍接受 PD-1 治疗。

安全性数据： 3 级及以上的不良反应比例为 40%；导致临床终止比例=0%；导致剂量减少 /调整比例=32%；3 级及以上的不良反应主要包括：嗜中性白血球低下（12%）,贫血（4%）， 血小板减少（4%），低血钠（4%），食欲减弱（4%）； 0%患者终止治疗。

有效性数据： 客观缓解率（ORR）为 74%（14/19）； 首次出现响应中位时间 1.38 个月（即 6 周左右）； 中位随访时间为 2.4 周，中位无进展生存期（PFS）未成熟。 ORR 数据非常亮眼，PFS 数据暂未成熟，考虑到 1 期样本量较小，期待 2 期更 大样本量的数据以及 PFS 及 OS 的数据结果。

4.2 ZL-1310 后续开发计划

ZL-1310 目前正在积极推进临床试验，针对二线及以上的 SCLC 患者，ZL-1310 已启动二期临床试验经开始招募患者；针对一线 SCLC 患者，已启动 ZL-1310+ 阿替利珠单抗的联合治疗试验，于 2025 年计划启动 ZL-1310+含铂化疗+阿替利 珠单抗的联合治疗试验。针对其他神经内分泌肿瘤，预计于 2025 年启动全球 1 期研究，有望扩张新的适应症。

编辑：火腿肠