2024年医药行业之双抗专题报告：从肿瘤到自免，TCE双抗迎来新机遇

TCE双抗:目前主要获批治疗血液瘤，24年国产TCE双抗交易火热

双抗：为抗体工程化产物，不同设计不同结构会带来不同的产品性能

过去的几十年里，治疗性抗体已经成为肿瘤治疗的关键组成部分，并显著提高了疗效。曲妥珠 单抗治疗晚期HER2阳性乳腺癌，利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤是两个代表性例子。然而，肿瘤 发生、发展的复杂性，以及介导肿瘤生长和/或复发信号通路中多种因素的参与，可能会限制单 靶点药物的有效性。1975年，Milstein、Cuello以及Kohler开发的杂交瘤技术出现，抗体工程技 术的进步，使得各种双特异性或多特异性抗体成为可能。不同设计、不同结构，会带来不同的 产品性能。双抗药物带来一个重要的特征：很强的非标属性，因此不能简单地用“赛道”或者 靶点思维去推演，而必须是“产品”逻辑去比较。 2021年，FDA发布了一份行业指南，根据作用机制将双抗分为两类： 1）细胞桥接（cell-bridging）双特异性抗体，旨在招募免疫细胞进入恶性细胞，主要为T细胞桥 接器双抗（TCE），例如BCMA/CD3双抗； 2）抗原交联（antigen-crosslinking）双特异性抗体，也称非细胞桥接分子，旨在交联细胞表面 受体或细胞因子。目前，分类已经进一步扩展，包括两个免疫检查点和/或肿瘤微环境中可溶性 配体的抗体（如CTLA-4 × PD-1或PD-L1 × VEGF）或者两种或多种不同的信号受体抗原（如 MET × EGFR或HER2 X HER3）。

双抗：在研管线73%治疗实体瘤，27%治疗血液瘤

目前有超过200个双抗处于临床开发阶段，且超过50%已经推进到临床Ⅱ、Ⅲ期，甚至上市阶段。其中，73%治疗实体瘤，27%治疗血液瘤。实体 瘤领域，45.1%是由双免疫检查点调节剂双抗组成，32.9%则属于TCE，血液瘤领域则TCE占比75%。

双抗：国产双抗出海交易首付款持续创新高，TCE双抗交易火热

2024年，国产双抗药物热度飙升，交易呈现大爆发态势，无论数量还是合作规模，都远超以往。国产Biotech在双抗领域的研发实力获得了全 球市场的认可和需求。  2024下半年国产TCE赛道便发生了7笔交易，金额最高的两笔分别是同润生物与默沙东达成的CD3/CD19双抗TCE交易（13亿美元），以及恩 沐生物与GSK达成的CD3/CD19/CD20三抗TCE交易（8.5亿美元）。

TCE双抗： 同时结合T细胞稳定表达的CD3与肿瘤TAA靶点

TCE是目前应用最广泛的双特异性抗体作用机制，它可以同时结合肿瘤特异性相关抗原（TAAs）和T细胞受体（TCR）复合物的固定成分CD3发 挥作用(CD3 X TAA) 。CD3（CD3ε）能使T细胞接合独立于特定的TCRs参与，通常是首选的TCE靶蛋白。因此，设计用于结合CD3的双特异性抗 体，能够招募T细胞并直接诱导穿孔素和颗粒酶介导的肿瘤细胞破坏，而无需特定MHC限制性抗原的存在。因此，TCE双抗的优势在于可以通过 CD3利用所有可用的T细胞，而不局限于肿瘤特异性T细胞。

B细胞携带如CD19、CD20和BCMA等抗原在恶性B细胞上独特、稳定的表达，因此TCE双抗已经在血液系统相关恶性肿瘤表现出强大的治疗效果。 根据医药魔方数据，截止到2024年12月，美国FDA已获批13款双抗药物，其中8款双抗均为TCE双抗。

血液瘤：降低CRS和提高缓解率是新一代TCE双抗开发重点

CD19 和CD20在 B 细胞上普遍表达 ，BCMA是治疗MM理想靶点

B细胞的分化主要在骨髓完成，经过一系列细胞因子刺激以后，成熟B细胞进入到血液或淋巴循环。成熟B细胞的寿命一般为2-4个月，如果成熟B 细胞的增殖和凋亡失去控制，则容易演变成B细胞淋巴瘤和B淋巴细胞白血病等。成熟B细胞在外周血或淋巴中接触外界抗原，进一步形成能分泌 抗体的浆细胞。如果浆细胞的增值和凋亡失去控制，则易引发浆细胞瘤，最常见的浆细胞肿瘤为多发性骨髓瘤。 CD19 和CD20在 B 细胞上普遍 表达 ，CD19 的表达范围比 CD20 更广泛， 被发现从早期 pre-B 阶段到 B 细胞分化到成熟 B 细胞表达，然后在浆细胞阶段下调。

B细胞成熟抗原(BCMA）主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白。BCMA靶向疗法最大的特点之一就是只 关注（多发性骨髓瘤）MM一种疾病，在所有MM细胞中是高度表达的，所以BCMA是治疗MM理想的抗原靶点。

BCMA/CD3双抗相比CAR-T疗法有现货/安全等优势

TCE和CAR-T疗法已经在B细胞病变相关的恶性血液瘤中展示出了显著效果，并且已有多款药物成功上市。 BCMA靶点是治疗复发难治性多发骨 髓瘤（R/R MM）的热门靶点，目前ADC、双抗、CART等技术路线都有产品获批。我们对3种路线代表性产品的临床数据进行比较（非头对 头），综合来看，不论在2-4L还是5线经治R/RMM患者中，cilta-cel的疗效不论是对比ADC还是双抗，BCMA CAR-T都具有更高的缓解率和 PFS，具有巨大的临床价值。尤其是后线经治患者达到82.5%的CR率，追赶者难以望其项背，cilta-cel对BCMA/CD3双抗在5线经治R/RMM的销 售峰值预期会是长期压制。 BCMA/CD3双抗相比CAR-T疗法仍有‘现货’‘安全’等优势，在后线患者中仍有不错的市场，SVB pegging预测 其销售峰值超过20亿美元。

CD20/CD3双抗治疗≥2L复发或难治性DLBCL患者CR率达50%

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线治疗为CHOP联合利妥昔单抗（ CD20单抗，至少有1/3发展为复发或难治性DLBCL。格菲妥单抗是一款 靶向CD20和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白，治疗≥2L复发或难治性DLBCL成人患者，中位总生存期达25.5 个月。 CD19的表达在大多数B细 胞肿瘤中高度保守，CD19 CAR-T细胞疗法的长期随访数据显示治疗后30–40%的患者持续治愈，目前已成为复发或难治性DLBCL的人群首选。

实体瘤: 高表达/高特异TAA靶点及前体药物给药是突破方向

CD3-BsAbs在实体瘤的治疗中仍面临较大障碍

CD3-BsAbs治疗的安全性限制了其临床疗效，目前主要由于CD3-BsAbs在实体瘤领域特有的3项挑战： 1）细胞因子释放综合征：CRS被认为是由免疫细胞过度激活导致的， 是一种严重的免疫副反应。其特征是： 血清中 IL-6、IL-10、TNF-α、IFNγ等 促炎症细胞因子急剧升高， 进而导致细胞因子风暴发生CRS的临床表现包括发热、肌肉疼痛、呼吸窘迫、 毛细血管渗漏和系统性器官衰竭。 2）肿瘤抗原脱靶造成毒性：目前在研大多数靶向实体瘤的靶点， 如CEA、EGFR、HER2等都属于分化标志物范畴。 这类物质的特点是可以在正常 细胞中表达， 但表达水平受限。CD3-BsAbs可以通过TAA臂结合到健康细胞上的相同抗原，使T细胞转向正常组织，导致永久性组织破坏，产生靶 向肿瘤外毒性。因此， 如何使抗体选择性结合靶点高表达的肿瘤， 而不结合低表达的正常细胞是 CD3双抗面临的一个难题。 3）肿瘤微环境的 Ｔ 细胞浸润不足及反向招募 Ｔ 细胞亚群：在实体瘤中，T 细胞发挥功能首先需要渗透进入肿瘤内部。TME中实体瘤因稀疏甚至没 有T细胞浸润，阻止了CD3-BsAbs将T细胞交联到肿瘤细胞，从而限制了治疗效果。

2024年首个实体瘤TCE（ DLL3×CD3 ）获批2L小细胞肺癌

Delta样配体3（ DLL3）是Delta样配体家族成员之一，是一种抑制性Notch配体，在小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中高表达，而在正 常组织中低表达。由于DLL3在SCLC中的高表达和其在肿瘤发展中的作用，DLL3成为了SCLC治疗的一个有吸引力的靶点。有许多靶向DLL3的药物 在临床开发中，针对DLL3靶向治疗的策略：抗体偶联药物（ADC），T细胞结合器（TCE），CAR-T细胞疗法。

塔拉妥单抗（Tarlatamab）是一种DLL3×CD3 TCE，由安进开发。Tarlatamab用于既往治疗过的SCLC患者的DeLLphi-301研究II期临床数据显示， 10mg组(n=99）的中位无进展生存期（PFS）为4.3个月，中位OS为15.2个月，6个月和12个月OS率估计值分别为73.4%和56.7%。延长随访的结果显 示，两个剂量组均未出现新的安全性信号：细胞因子释放综合征仍然是最常见的不良事件（56.8%），主要为1或2级，没有出现4或5级。

泽璟制药DLL3 TCE 的1期剂量递增数据优异，信达、齐鲁亦有布局

ZG006是泽璟制药的子公司Gensun Biopharma开发的全球第一个针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），具有成为同类最 佳（Best-in-Class）分子的潜力。ZG006在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中I期剂量递增阶段已完成入组。已经完成的爬坡剂量组分别为 0.1、0.3、1、3、10、30、60 mg组，可评估24例受试者，其中大多数受试者（17/24）既往曾接受过至少两线抗肿瘤药物系统治疗。在接受 ZG006 10 mg及更高剂量的9例SCLC受试者中（10 mg组4例、30 mg组2例、60 mg组3例），有6例PR，其中10 mg组3例、30 mg组1例、60 mg组2 例，ORR为66.7%，DCR达88.9%。绝大多数治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1级或2级，3级CRS 1例。

自身免疫性疾病:应用空间广阔，缓解潜力已初步验证

CAR-T和TCE 双抗有望突破难治性自免疾病

除了恶性B细胞导致的血液瘤外，自身反应性B细胞也能以自身免疫性疾病的形式引起严重的病理效应。系统性红斑狼疮(SLE)和系统性硬化症 （MS）等疾病的特征是慢性炎症、器官损伤和死亡率增加。 B 细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，在血液瘤和自免疾病中 共同起到关键作用。

大多数自免疾病患者（包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和器官移植）受益于具有抗CD20抗体（如利妥昔单抗）的靶向 治疗。由于B细胞生命周期表面抗原表达的差异化以及疾病的复杂性，比如抗CD20抗体不直接靶向浆细胞，而大多数淋巴组织浆细胞表达CD 19，现有疗法无法实现对B细胞的完全清除，导致疗效有限等。难治性自免疾病是一个严重问题 ，当前，药企正在探索靶向 B细胞的CAR-T和 TCE 双抗在自免领域的治疗潜力。

TCE双抗在自免领域的应用空间非常广阔

自身免疫性疾病有广泛的人群，美国有16-32万的SLE患者，TCE双抗在自免领域的应用空间非常广阔。默沙东以7亿美元首付款收购 CN201一部 分看重自身免疫性疾病具有应用潜力。嘉和生物GB261(CD20/CD3双抗)出海合作为了探索自体免疫疾病方面的潜力。

CD19、CD20、BCMA在广泛的B细胞和浆细胞上表达，CAR T细胞疗法或TCE双抗可能通过靶向表面分子深度耗竭B细胞。目前全球共有 11款 左右处于活跃状态的 CD3 双抗开展了针对自免疾病的临床研究，靶点组合类型主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。

自体/通用CAR-T已初步展现出自免疾病的长期缓解潜力

2024年2月发表在新英格兰的研究显示，8例系统性红斑狼疮、2例肌炎和3例SSc患者接受抗CD19 CAR T细胞治疗后，脱离治疗后病症持续减 少或消除。所有系统性硬化症患者均获得DORIS缓解，所有特发性炎性脊髓炎患者均出现ACR-EUlar主要临床反应，所有系统性硬化症患者的 EUSTAR活动指数评分均有所下降。所有患者均完全停止免疫抑制治疗。10名患者出现1级细胞因子释放综合征。各有一名患者患有2级细胞因 子释放综合征、1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征和导致住院的肺炎。

2024年9月发表在Cell的研究显示，同种异体靶向 CD19 靶向 CAR-T 疗法治疗重度肌炎（Myositis）和系统性硬化症(SSc)患者，在治疗后 2 周 内达到完全 B 细胞耗竭。 6 个月的随访中，观察到所有 3 例患者均出现深度缓解。观察到炎症逆转和纤维化逆转，无CRS或其他严重不良事件。

报告节选：

编辑：火腿肠