2024年医药行业专题报告：再看LAG3，NSCLC可能成为新突破

LAG-3:第三个免疫检查点抑制剂靶点

LAG3 ：生物学仍不清晰

LAG-3在1990年被识别为CD4结构同源物（实际序列同 源程度很低）。迄今为止的大多数LAG-3研究都强调了 其在T细胞功能障碍中的作用。然而，LAG-3在多个方面 仍有关于其配体和在疾病中功能的未解决问题。尽管我 们对LAG-3生物学的理解存在知识空白，但抗LAG-3免 疫治疗已被用来恢复T细胞功能，通过临床验证，已被 获批联合Opdivo用于黑色素瘤一线治疗。 LAG-3 可以通过其D1 的Loop 2 与其配体MHC-II相互 作用。由于LAG-3 可以比 CD4 更高的亲和力与 MHCII 结合，因此可以通过干扰 CD4 与 MHCII 的结合来抑制 T细胞活化。 最近的研究也发现了LAG-3 的其他配体种类，包括半乳 糖凝集素-3 （Gal-3）、肝脏和淋巴结窦内皮细胞 C 型 凝集素 （LSECtin）、纤维蛋白原样蛋白 1（FGL1）、 α-突触核蛋白预形成原纤维（α-syn PFF） 以及最近的 T 细胞抗原受体 （TCR）-CD3 复合物。但是这些配体 的生物学作用暂时还不清晰。

LAG3的治疗策略

使用单特异性抗体的联合免疫检查点抑制剂 （ICI） 疗法：通过与两种或多种独立 ICI 联 合治疗来靶向多种抑制性受体 （IR） 的治疗 策略，例如PD1单抗和LAG3单抗。 靶 向 免 疫 细 胞 上 IR 的 双 特 异 性 抗 体 （BsAbs）：BsAb 选择性结合表达多个 IR 的 T 细胞，例如 LAG3 和 PD1 或 CTLA4。 针对细胞间相互作用的 BsAB：旨在通过靶向 表达肿瘤的配体（例如 PD1 配体、PDL1）和 T 细胞 IR（例如 LAG3）来结合肿瘤邻近 T 细胞的 BsAb，或旨在通过靶向表达 DC 的表 面受体（例如 FcγR）和 T 细胞 IR（例如 LAG3）来结合和稳定树突状细胞 （DC） 和 T 细胞相互作用以增强细胞活化的 BsAb。

BMS：首个上市LAG3单抗获批黑色素瘤

Relatlimab：首个获批上市的LAG-3单抗

2022年3月，BMS宣布其 First-in-class 双免疫疗法 Relatlimab + Nivolumab 固定剂量组合 Opdualag 获 FDA 加速批准上市， 治疗转移性黑色素瘤。这是首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 由此成为了继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应 用于临床的免疫检查点。 Relatlimab 是 BMS 开发的一种抗 LAG3 的全人源 IgG4 单克隆抗体，主要与抗 PD-1 单抗 Opdivo（nivolumab）联用治疗多 种实体瘤。FDA 本次对 relatlimab 的批准主要基于随机、双盲的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验 RELATIVITY-047。 RELATIVITY-047（CA224-047）是一项随机、双盲、II/III 期研究，用于评估 relatlimab 联用 Opdivo 相较于 Opdivo 单药治疗 既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者。试验主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点是总生存期 (OS) 和客观 缓解率 (ORR)。共有 714 例患者按 1:1 的比例随机接受 relatlimab（160 mg）+Opdivo（480 mg）vs Opdivo（480 mg）进 行静脉输注，每 4 周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。

RELATIVITY-047：mPFS 相比PD-1单抗实现翻倍

在疗效方面， 中位随访33.8个月，NIVO/RELA持续在PFS、OSS、ORR和MSS方面优于NIVO单药。中位PFS两组分别为 10.2个月和4.6个月，3年PFS率31.8%和26.9%（HR 0.79，0.66–0.95），中位OS为51.9个月和34.1个月，3年OS率54.6% 和48%（HR0.80，0.66–0.99），3年MSS为62.7%和54%（HR 0.75，0.60-0.94），ORR 43.7%和33.7%。  安全性方面，没有出现新的毒性，总的3-4级不良反应率NIVO/RELA和NIVO组分别为22%和12%，毒性停药18%和10%，治 疗相关死亡为4例和2例。

NSCLC新辅助初步结果积极

这是一项开放标签、II期、随机对照临床研究，纳入60例初治 且可以接受手术切除的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水 平均可以入组。符合入组标准的患者接受2周期纳武利尤单抗 (240mg ， 每 两 周 一 次 ) 或 在 此 基 础 上 进 一 步 联 合 2 周 期 Relatlimab (80mg，每两周一次)。末次治疗结束后43天内，患 者需接受手术，根据术后病理给予标准辅助治疗，主要研究终 点为43天内手术的可行性。 最终，两组均入组30例患者，所有患者均如期接受手术。两组 腺癌分别有13例和15例；鳞癌分别有10例和9例；IIIa期患者分 别为4例和3例，PD-L1＜1%的患者分别有6例和8例，PD-L1表 达为1~49%的患者分别有14例和15例；PD-L1≥50%的患者分别 有10例和7例。单药组和联合组分别有100%和90%的患者接受 了R0切除。单药组和联合组MPR分别为27%和30%，p-CR分 别为13%和17%。ORR分别为30%和27%。经过12个月的随访 后，两组12个月DFS率分别为89%和93%，12个月的OS率分别 为93%和100%。 安全性：两组3度以上不良反应发生率分别为40%和53%，严重 不良反应发生率分别为30%和33%。其中，治疗相关3度以上不 良反应发生率分别为10%和13%。

RELATIVITY-104：1L NSCLC结果积极,已启动III期临床

RELATIVITY-104研究是首个评估含LAG-3阻断 性抗体方案一线治疗转移性NSCLC的随机II期临 床试验。研究纳入标准包括ECOG评分≤1，无可 治疗靶点，未经治疗的IV期/复发性NSCLC患者。 研究第一阶段评估了NIVO 360 mg + RELA 360 mg/720 mg + 含铂双药化疗（PDCT），Q3W方 案的安全性。研究第二阶段，患者按1:1随机接 受NIVO 360 mg + RELA 360 mg + PDCT或 NIVO 360 mg + PDCT，Q3W治疗。分层因素包 括PD-L1表达、组织学特征和ECOG评分。主要 研究终点是由评审委员会评估的客观缓解率 （ORR）。次要终点包括由评审委员会评估的 PFS、按生物标志物划分亚组的ORR/PFS以及 安全性。

RELATIVITY-104：1L NSCLC结果积极,已启动III期临床

在第一阶段（n=159）中，NIVO + RELA（两种剂量）+ PDCT 的疗效和安全性均得到验证。在第二阶段（n= 309）中， 中位随访10.7个月，NIVO + RELA + PDCT组和NIVO + PDCT组的ORR分别为51.3%和43.7%，两组的中位持续缓解时 间（DOR）（90% CI）分别为10.1个月（范围：7.4-未达到）和9.1个月（范围：6.7-13.4）；两组PFS的风险比（HR） 为0.88（90% CI：0.71-1.11）。在预先指定的亚组（例如PD-L1≥1%和组织学为NSQ的亚组）中，对比NIVO + PDCT，NIVO + RELA + PDCT可以提高 患者的ORR和PFS。OS数据尚不成熟。NIVO + RELA + PDCT显示出可控的安全性，NIVO + RELA + PDCT组与NIVO + PDCT组的3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为54%和55%，导致死亡的TRAEs发生率分别为3.8%和 3.4%。

Immutep：专注于LAG-3的Biotech

Immutep：专注于LAG-3在肿瘤和自免领域的应用

Immutep是一家位于澳大利亚悉尼的临床阶段生物技术公司，专注于开发用于治疗癌症和自身免疫性疾病的LAG-3免疫 疗法。公司拥有4个临床阶段资产和1个临床前项目，其主要产品候选物是eftilagimod alpha（efti或IMP321），这是一 种可溶性LAG-3融合蛋白，目前正在进行多种癌症治疗的临床试验。此外，Immutep的产品线还包括TACTI-004、 TACTI-003、TACTI-002、AIPAC-003和EFTISARC-NEO等，这些产品处于不同的临床试验阶段，用于治疗非小细胞肺 癌、头颈鳞状细胞癌、转移性乳腺癌和软组织肉瘤等。

Efti：首个靶向 MHC II 刺激免疫系统的LAG-3融合蛋白

Eftilagimod alpha：一种首创的可溶性LAG-3融合蛋白和MHC II类激动剂，能够激活抗原呈递细胞（APCs），从而引 发广泛的抗癌免疫反应，包括但不限于CD8+ T细胞的激活/增殖。Efti直接靶向APC上的MHC II类分子，具有激动剂效应， 这与靶向T细胞的LAG-3拮抗剂不同。 Efti作为APC激活剂，可以增加活化的T细胞（CD4+/CD8+）并刺激适应性/先天抗癌免疫，当与PD-(L)1拮抗剂如帕博利 珠单抗（pembrolizumab）联合使用时，可以增强反应。

Efti：即将启动全人群1L NSCLC临床III期

Immutep在clinical trials网站上，登记了一项LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti），联合PD-1抗体Pembrolizumab 和化疗，在1L NSCLC患者中启动一项3期头对头临床试验TACTI-004（NCT06726265），TACTI-004 将是一项1:1 随 机、双盲、多国、对照临床研究，涉及约750 名患者，试验将招募PD-L1 表达的一线鳞状和非鳞状 NSCLC 患者，主 要终点是PFS和OS。首位患者预计将于 2024 年第四季度/2025 年第一季度入组，预计在 2025 年底/2026 年初进行无效性分析，在2026 年底至 2027 年年中进行中期分析（事件驱动）。

Efti：TACTI-002初步达到1L NSCLC POC

TACTI-002是一项多国、开放标签的试验，招募了114名患者，这些患者在2019年3月至2021年11月期间在6个国家的18个 地点被招募。TACTI-002 入组 1L NSCLC 患者，无论 PD-L1 表达如何。入组患者中~75% 的患者 PD-L1 TPS <50%， ~35% 的患者为阴性表达 （TPS <1%），~25% 的患者有高 PD-L1 （TPS ≥50%），这一比例低于通常的预期。整个治疗 分为两个周期，第一个阶段是联合治疗组，接受LAG-3蛋白每2周一次，加上帕博利珠单抗每3周一次，总共做8个周期的治 疗。然后进入LAG-3+帕博利珠单抗，联合在一起每3周一次，做9个周期。结束后帕博利珠单抗每3周一次，做16个周期。 Efti+K药对所有患者，包括阴性和低表达者（TACTI-002中的~75%的患者）都有强大的疗效。在意向治疗（ITT）人群中， 中位持续缓解时间（DoR）达到21.6个月，中位总生存期（mOS）为20.2个月。特别是在PD-L1 TPS ≥1%的患者中，客观 缓解率（ORR）高达48.3%，中位PFS为11.2个月，中位OS更是达到35.5个月。此外，所有PD-L1表达组的患者均显示出 有希望的疗效，包括PD-L1 TPS <1%或TPS 1-49%的患者。

诺华制药：黑色素瘤、肾癌取得积极结果

Ieramilimab：黑色素瘤、肾癌取得积极结果

一项第二阶段、多中心、开放标签的研究，研究抗LAG-3药物ieramilimab（LAG525）与抗PD-1药物spartalizumab联合用于治疗 晚期实体恶性肿瘤患者。符合条件的患者包括非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）、间皮瘤和三阴性乳腺癌 （TNBC）患者，这些患者根据之前是否接受过抗PD-1/L1治疗被分组。患者每3周接受一次ieramilimab（400毫克）后接着使用 spartalizumab（300毫克）。主要终点是客观响应率（ORR），同时评估安全性、药代动力学和生物标志物。 在235名患者中，142名未接受过抗PD-1/L1治疗，93名已接受过抗PD-1/L1抗体治疗。对于未接受过抗PD-1/L1治疗的患者以及已 接受过抗PD-1/L1治疗的黑色素瘤和RCC患者，均观察到了持久的反应（超过24个月）。 在未接受过抗PD-1/L1治疗的患者中，最常见的与研究药物相关的不良事件（AEs）是瘙痒（15.5%）、疲劳（10.6%）和皮疹 （10.6%）；在已接受过抗PD-1/L1治疗的患者中，最常见的不良事件是疲劳（18.3%）、皮疹（14.0%）和恶心（10.8%）。

TNBC未取得积极结果

在这项 2 期、开放标签、3 臂研究中，患有晚期 TNBC（无论 PDL1 状态如何）、因转移性疾病接受辅助治疗或既往 一线系统治疗后病情进展但未接受过免疫检查点抑制剂的病例被1:1:1随机分配到LAG525 + PDR001、LAG525 + PDR001 + carbo 或 LAG525 + carbo。主要终点是RECIST v1.1标准规定的总体反应率（ORR），在所有患者随访 ≥24周或因任何原因中止肿瘤评估时进行分析。初步疗效（PPE）证明要求后验平均 ORR ≥35%，且（ORR ≥25%） 的后验概率≥90%。 2018年7月5日至2019年9月9日期间，88例患者入组；所有患者均有可测量的疾病。LAG525 + PDR001治疗组因疾病 进展率高而提前终止。截至2020年2月27日数据截止时，中位随访时间为12.5个月。虽然三联治疗组的观察ORR为 32.4%，但未达到主要目标：没有治疗组达到PPE标准。LAG525 + carbo治疗组有1例治疗相关死亡。

SCLC、NET、DLBCL取得初步积极结果

斯帕他利珠单抗（PDR001）和 LAG525 治疗晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤的 II 期研究。II期开放标签平行队列研 究在标准疗法复发和/或难治的实体瘤或血液恶性肿瘤患者中进行，禁止既往接受过免疫疗法。LAG525（400毫克） 和斯帕妥珠单抗（300毫克）每3周静脉注射一次。主要终点是24周时的临床获益率（CBR24），采用基于贝叶斯分层 模型的无效性分析进行评估。估计临床获益超过历史对照的后验概率（Pr），以确定中期与预设阈值的无用性。 截至2019年1月7日，76例患者接受了斯帕他利珠单抗+LAG525治疗；72例符合分析条件。所有研究臂的 Pr 临界值均 大于 0.70。因此，神经内分泌肿瘤（NET）、小细胞肺癌（SCLC）和弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）队列均符合扩 增标准，Pr 分别为 0.971、0.975 和 0.804。前列腺癌、肉瘤和卵巢癌组未达到扩增标准（Pr > 0.70），但未被宣布 为无效；暂停入组，等待下次分析结果。胃食管（GE）癌队列因Pr（0.071）低于无效阈值而终止。

默沙东：终止LAG-3抗体Favezelimab的开发

默沙东： MSS/pMMR结直肠癌结果不佳

KEYFORM-007是是一项随机、开放标签的临床试验（NCT05064059，n=441），评估了复方MK-4280A（800mg MK4280+200mg K药）与标准治疗（每日1次瑞戈非尼或每日2次TAS-102（曲氟尿苷和替吡嘧啶））治疗既往接受过标准治 疗的PD-L1阳性MSS mCRC患者的疗效和安全性。

MSS/pMMR结直肠癌结果不佳。2024年9月25日，默沙东（MSD）宣布Favezelimab（MK-4280）+帕博利珠单抗 （K药） 复方（MK-4280A）治疗PD-L1阳性微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的III期KEYFORM-007研究在最 终的预先指定分析中未能达到主要终点。此外，MK-4280A的安全性与既往研究一致，未观察到新的安全性信号。

2024年12月16日，默沙东宣布终止开发抗抗LAG-3抗体Favezelimab，并将终止III期KEYFORM-008研究。已入组患者可 以继续接受治疗直至研究完成。KEYFORM-008研究是KEYFORM临床开发计划中唯一一项尚未获得结果的III期研究。默 沙东强调，这一终止决定与MK-4280A的安全性无关。

III期KEYFORM-008研究（n=169）：旨在评估MK-4280A（帕博利珠单抗+Favezelimab）对比医生选择的化疗方案（苯 达莫司汀或吉西他滨）治疗经PD-(L)1疗法治疗的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者的有效性和安全性。研究的主要终 点是盲法独立中心审查（BICR）评估的符合Lugano应答标准的PFS。

报告节选：

编辑：火腿肠