2025年医药行业髓系白血病专题报告：Bcl~2及三代BCR ABL激酶抑制剂崭露头角

白血病的定义、分类及典型症状

白血病是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病

白血病是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，俗称血癌。癌细胞特点包括增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。 正常情况下，骨髓中的造血干细胞经过一步步分化发育成各种成熟的血细胞（白细胞、红细胞和血小板）。如果造血 干细胞在分化过程中的不同阶段发生分化阻滞、凋亡障碍和恶性增殖，人体就会产生大量的白血病细胞，抑制机体正 常造血功能，并浸润其他组织和器官，导致白血病的发生。白血病细胞可在骨髓及其他造血组织中大量增生积聚，并浸润破坏正常的造血功能而导致造血功能衰竭。白血病可出 现全血减少，从而表现出不同程度的感染、出血、贫血以及不同程度的全身各个组织器官的浸润。

白血病分为急性白血病和慢性白血病

白血病分为急性白血病和慢性白血病两种。急性白血病主要分型有急性淋巴细胞白血病（ALL/急淋）以及急性髓系白 血病（AML /急髓）；慢性白血病主要分型有慢性髓系白血病（CML/慢粒）和慢性淋巴细胞白血病（CLL/慢淋）。

急性白血病和慢性白血病的临床表现各不相同

白血病起病急缓不一，急性白血病和慢性白血病的临床表现各不相同。  急性白血病可能出现突然高热，类似“感冒”症状，也可以是严重出血；慢性白血病一般进展较慢，患者可能有面色 苍白、淋巴结和脾脏肿大，月经过多或拔牙后出血难止等表现。淋巴结和脾肿大、骨骼和关节疼痛等也是常见的症状 。 慢性白血病起病缓慢，多无自觉症状。慢性淋巴细胞白血病症状者早期可表现为乏力、疲倦，而后出现食欲减退、消 瘦、低热、盗汗等。60%~80%的患者有淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨等处。慢性髓系白血病患者有乏力、低热 、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状。常以脾脏肿大为最显著体征。

CML：从一代到三代BCR/ABL激 酶抑制剂

慢性髓性白血病是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病

慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。慢性髓 性白血病随着年龄增长发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（40～50 岁），欧美国家年长（55～65 岁），男女比例约 1.4∶1，自然病程为 3～5 年。

CML包括慢性期、加速期和急变期

CML 的疾病过程一般分为3个阶段：慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变 期（blast phase，BP）。大部分 CML 患者就诊时处于 CP，常隐匿起病，约 20%～40%的患者没有症状，在常规 检查时发现白细胞计数增多，也可以表现为疲劳、体重下降、盗汗、脾 大、贫血或血小板增多。有些患者没有经过 CP 就以 BP 就诊， 大部分CP患者自然病程 3～5 年内即可发展为进展期（AP 和 BP）CML。疾病的进展伴随着临床 表现的恶化及严重的贫血、 血小板减少与脾大所带来的相关症状。约70% BP患者转变为急性髓细胞性白血病，20% ～30%转变为急性淋巴细胞白血病。

CML疗效评价标准

细胞遗传学反应是衡量慢性髓系白血病（CML）治疗效果的重要指标。它主要关注的是患者体内费城染色体（Ph染色体） 的存在情况。Ph染色体是CML的特征性异常染色体，它的存在与否直接反映了患者的病情和治疗反应。细胞遗传学反应主 要分为完全细胞遗传学反应（CCyR）、主要细胞遗传学反应（MCyR）、部分细胞遗传学反应（PCyR）和轻微的细胞遗 传学反应。完全细胞遗传学反应（CCyR）：外周血和骨髓的中期Ph染色体阳性细胞=0。这意味着患者的治疗反应良好， 病情得到了有效控制。主要细胞遗传学反应（major cytogenetic response，MCyR）：外周血和骨髓的中期Ph染色体 阳性细胞介于0%至35%。虽然不如CCyR完全，但仍然表明患者的治疗反应在一定程度上得到了改善。部分细胞遗传学反 应（PCyR）：外周血和骨髓的中期Ph染色体阳性细胞介于1%至35%。这表明患者的治疗反应并未达到CCyR，但仍有改 善的希望。

分子学反应：采用定量PCR的方法检测BCR-ABL融合基因转录本水平是判断CML患者治疗分子学反应的重要手段。采用国 际标准化的BCR-ABL表达水平定义分子学反应如下：主要分子学反应（MMR）：BCR-ABL/ABL小于0.1%；分子学反应 MR4：BCR-ABL/ABL小于0.01%；分子学反应MR4.5：BCR-ABL/ABL小于0.0032%；完全分子学反应（CMR）：定量 PCR未检测到BCR-ABL转录本。

完全血液学缓解（CHR）应当符合以下标准：患者临床症状和体征完全消失，临床无可触及的脾肿大；患者血常规检查正 常，包括：血小板计数：<450×109 /L，白细胞计数:<10×109 /L，外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5%。

CML的治疗

目前第一至第三代TKI便是以BCR:ABL1蛋白激酶（与ATP位点结合）为靶点进行设计的，即为ATP竞争性TKI，其成功开发开 创了小分子靶向药物时代。

2000 年后，针对 CML 发病机制中关键靶分子 BCR-ABL 融合蛋白研发上市的首个 TKI 药物——甲磺酸伊马替尼，开启了 CML的靶向治疗时代。伊马替尼能相对特异的抑制BCR-ABL激酶活性，在体外实验中，抑制 CML 细胞增殖，并诱导其凋亡。 伊马替尼的问世，显著地改善了 CML 患者生存期，80%～90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。

伊马替尼作为一线治疗初发 CML-CP 患者长期结果证实，10年生存率为 80%～90%。二代 TKI（如尼洛替尼、达沙替尼）、 三代 TKI（如奥雷巴替尼、泊那替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼 耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的 CML 成为一种可控的慢性疾病。

CML的二线治疗：根据ABL突变状态选择治疗方式

ABL 突变类型是选择二线TKI的首要指标。伊马替尼耐药患者中只有20%～50%存在ABL突变，而绝大多数突变对两 种二代TKI用药的敏感性并无差异或者并不清楚有无差异。在这种情况下，需要根据患者的疾病分期、年龄、共存疾 病及药物不良反应来选择药物种类和剂量。

奥雷巴替尼：成功出海，数据靓眼

奥雷巴替尼(Olverembatinib, HQP1351)是亚盛医药旗下的原创1类新药，可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶野生型及 多种突变型的活性。作为中国首个获批上市的三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼不仅改变了我国包括T315I突变慢性 髓系白血病(CML)患者无药可医的现状，也逐步满足了一线至多线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药CML和费城染色体 阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)患者一直未被满足的临床需求。

2024年6月，亚盛医药与武田就第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼全球许可签署独家选择权协议。根据该选择权协议 的条款，亚盛医药将于协议签署后收到1亿美元的选择权付款，并有资格获得最高约12亿美元的选择权行使费以及额 外的潜在里程碑付款。此外，亚盛医药将从武田获得少数股权投资。按照协议内容，在许可选择权获行使之前，亚盛 医药将全权负责奥雷巴替尼的所有临床开发事宜。

奥雷巴替尼目前在中国已上市，并有两项适应症获批，分别为治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的CML慢性期（- CP）和加速期（-AP）的成年患者；治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者。

AML：BCL-2抑制剂为AML治疗带来蜕变

急性髓系白血病（AML）是一种恶性克隆性疾病

急性髓系白血病（AML）是一种恶性克隆性疾病，其特征是髓系母细胞增殖、扩张和分化受阻，导致正常造血功能 无效，同时引起危及生命的血细胞减少和输血依赖。主要临床表现包括肝、脾、淋巴结肿大、贫血、出血和感染。 AML在成人急性白血病中较为常见，约占70%。既往研究表明AML整体患者的5年总生存(OS)率低于30%，大于65 岁患者的5年OS率小于10%。

AML的发病原因包括遗传因素、环境因素和继发因素

AML的发病原因包括遗传因素、环境因素和继发因素。遗传因素包括基因突变、染色体异常和遗传性疾病等；环境 因素包括电离辐射、化学物质、药物、感染等；继发疾病包括骨髓增生异常综合征、慢性髓系白血病等。 AML的早期症状和体征与流感或者其他疾病引起的症状相似，如发热、呼吸急促、容易擦伤或者出血、虚弱或者疲 倦等。部分患者还常见胸骨压痛、肝脾/淋巴结肿大。AML的晚期症状包括贫血、出血、感染等，如面色苍白、全身无力、胸闷气短、头晕、耳鸣、鼻出血、消化道出血 、牙龈出血、肺部感染、高烧不退等。

大多数AML患者的标准治疗方案为化疗

大多数AML患者的标准治疗方案为化疗，化疗以患者能否耐受强化疗作为首要分层因素。对于新诊断的AML患者， 强化诱导治疗是提高缓解率和生存率的关键。诱导治疗通常采用7+3方案，即阿糖胞苷（Ara-C）联合柔红霉素（ DNR）或伊达比星（IDA）治疗7天，第3天加入粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

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编辑：火腿肠