2025年医药行业AACR、ASCO前瞻：高质量数据蓄势待发

ADC：FIC和BIC逐步进入收获期

恒瑞医药：ADC平台全面布局，逐渐进入收获期

恒瑞医药模块化ADC创新平台（HRMAP）经过10年的ADC研发积累，已有包括SHR-A1811在内的12个新型、具有差 异化的ADC分子成功获批临床。公司目前通过开发具有不同作用机制的新型PBD毒素及新型linker，仍在拓展新的治疗 领域和适应症，实现更多样的 ADC 产品布局。已完成 2 项新型双抗体 ADC 项目，进入IND 研究阶段。已开发具有自 主知识产权的新一代定点偶联技术，以提高 ADC 的均一性。

对外授权方面，继2023年10月将SHR-A1904海外选择权授予默克之外，24年12月，公司宣布与美国IDEAYA Biosciences公司达成授权合作协议。根据协议，恒瑞医药将其自主研发的DLL3 ADC SHR-4849在除大中华区以外的 全球范围内的开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给IDEAYA Biosciences，获得7500万美元的首付款，累计不超 过2亿美元的研发里程碑以及累计不超过7.7亿美元销售里程碑款。

SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）是公司临床进度最快的ADC产品，由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑 异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组合而成。SHR169265不仅具有更高的膜穿透能力，还显著增强了细胞杀伤效果。 其次，SHR-A1811通过在连接子与毒素之间引入了手性环丙基设计，极大地提升了药物化学稳定性，有效控制了毒素 的精准释放，并显著降低了早期释放可能引发的副作用。

目前，SHR-A1811共有7项适应症纳入突破性治疗品种名单，包括：1）HER2低表达的复发或转移性乳腺癌；2） HER2阳性的复发或转移性乳腺癌；3）既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌；4）既往经奥沙利铂、氟 尿嘧啶和伊立替康治疗失败、HER2阳性结直肠癌；5）既往至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管 结合部腺癌；6）既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌；7）用于治疗人表皮生 长因子受体2（HER2）表达的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

截至2023年4月11日，SHR-A1811-I-103研究I期研究阶段入组63例HER2突变受试者，在不同剂量水平下接受了SHRA1811治疗，中位随访时间为11.1个月，26例受试者(41.3%)仍在组治疗。中位既往治疗线数为2，既往前线治疗包括 含铂化疗（100%）、免疫检查点抑制剂（61.9%）、HER2-TKI（57.1%）。 全剂量组经研究者评估确认ORR为38.1%，疾病控制率(DCR)为90.5% ，中位反应持续时间(DOR)为10.3个月，中位 无进展生存期(PFS)为9.5个月 。4.8mg/kg剂量组(RP2D， N=43)经研究者评估确认的ORR为41.9%，DCR为95.3% ， 中位DoR为13.7个，中位PFS为8.4个月 。安全性整体可控。 2024年9月13日，恒瑞医药发布公告，SHR-A1811的上市申请获得NMPA受理并纳入优先审评，用于既往接受过至少 一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者。预计2025AACR将公布用于HEER2过表达扩增 的晚期NSCLC的II期数据。

科伦博泰：SKB264差异化设计展现BIC潜力

SKB264在连接子及毒素上均进行了优化：SKB264采用 中等毒性荷载高DAR值的设计，以经临床验证的TROP2 抗体赛妥珠单抗为骨架，以喜树碱衍生物的拓扑异构酶I 抑制剂（TOP1）KL610023为毒素。采用公司特有的药 物连接子策略Kthiol，通过pH敏感机制在肿瘤酸性微环境 中释放毒素后通过DNA损伤和旁观者杀伤作用杀伤肿瘤 细胞。SKB264通过改进连接子，减少脱靶及在靶脱瘤毒 性，具有更高的稳定性、安全性和临床疗效。

2024年ASCO公布OptiTROP-Breast01 III期临床数据。研究共纳入263名患者，随机分配至sac-TMT组（n=130）或化 疗组（n=133），在规定的中期分析中，Sac-TMT组的中位PFS为6.7个，而化疗组为2.5个月，HR=0.32。sac-TMT组 的中位OS尚未达到，而化疗组的中位OS为9.4个月，HR=0.53，与化疗相比，sac-TMT显著降低了死亡风险。 sacTMT组及化疗组3级及以上TRAE发生率分别为63.1%和56.8%，最常见的高级别不良事件是中性粒细胞减少和贫血，两 组均未有因不良事件导致的死亡报告，总体安全性良好。 末线TNBC率先获批。基于OptiTROP-Breast01数据，CDE已于2024年11月批准SKB264 TNBC 末线适应症。

HR+/HER2- BC患者众多，目前一线疗法为内分泌治疗。HR+/HER2- BC约占全球乳腺癌病例总数的55%。约5-10%的 HR+/HER2- BC患者被诊断为晚期疾病，五年生存率约为30%。HR+/HER2-乳腺癌目前一线主要是内分泌治疗。2023 年2月3日，美国FDA批准 Trodelvy用于后线晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，中国目前则无获批用于相同适应症 的TROP2 ADC。 SKB264针对HER2低表达乳腺癌治疗展现一定潜力：在SKB264的1/2期研究中，截止2023年4月12日，中位随访时间 为 8.2个月。在38名可评估疗效的患者中客观缓解率(ORR)为36.8%，疾病控制率(DCR)为89.5%。中位持续缓解时间 (DoR)为7.4个月，6个月DOR率为80%。中位无进展生存期(PFS)为11.1个月，6个月PFS率为61.2%。目前在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者中正在计划开展两项 Ⅲ 期临床研究。

映恩生物：B7H3 ADC加速推进全球开发

DB-1311是映恩靶向B7-H3的ADC。由公司高效的有效载荷P1021、稳定的可裂解连接子、Fc端沉默的抗B7-H3 IgG1单抗 组成，DAR值为6。根据2023年ASCO年会上公布的临床前结果，该药物高选择性靶向肿瘤细胞中高度表达的4IgB7-H3亚 型，对该亚型的亲和力超过对正常组织中2IgB7-H3亚型的1000倍，有效提升肿瘤特异性，在B7-H3高/中表达的肿瘤模型中 表现出更强的体内外抗肿瘤活性。此外，DB-1311采用Fc段沉默设计，进一步降低了引发免疫反应的风险。在临床前研究 中，DB-1311不仅展现出优于DS-7300的HNSTD（最高非严重毒性剂量），还显示出与B7-H3阳性肺癌细胞更强的结合能 力。

DB-1311最早于23年4月向FDA递交IND申请，5月获得批准进入临床。23年6月向CDE递交IND申请，8月获批进入临床。 2024年6月，获得FDA的快速通道认定，用于治疗晚期CRPC，24年7月获得FDA的孤儿药资格认定，用于治疗ESCC，24 年8月获得FDA的孤儿药资格认定，用于治疗SCLC。本次ASCO大会，我们预计DB-1311有望发布CRPC数据更新。

再鼎医药： DLL3 ADC的临床一期数据亮眼

DLL3（Delta样配体3）在约85%的小细胞肺癌及多种神经内分泌肿瘤（如大细胞神经内分泌癌、神经内分泌前列腺癌）中 高表达，但在正常组织中几乎不表达，是高度特异性的肿瘤治疗靶点。DLL3通过抑制Notch信号通路活性，促进肿瘤细胞增 殖、免疫逃逸及转移。靶向DLL3可阻断这一通路，诱导肿瘤细胞凋亡。

ZL-1310基于新一代ADC技术平台（宜联生物TMALIN）构建。采用人源化DLL3单抗，具有高亲和力与靶向特异性。连接子 （Linker）采用肿瘤微环境响应型可裂解连接子，能够在肿瘤细胞内或微环境中精准释放毒素，减少对正常组织的损伤。有 效载荷（Payload）采用新型拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂（喜树碱衍生物），具有高渗透性、强效细胞杀伤能力及快速清 除特性，降低全身毒性风险。

复宏汉霖： HLX43—— 双机制驱动的新一代 PD-L1 ADC

HLX43是复宏汉霖自主研发的PD-L1靶向抗体偶联药物，通过‘免疫 + 化疗’双重机制精准杀伤肿瘤细胞。其抗体部分（ HLX20）特异性结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断免疫检查点的同时介导内吞，释放拓扑异构酶I抑制剂C24毒素。C24在肿瘤 内富集后诱导DNA双链断裂，不仅直接杀死靶细胞，还通过旁观者效应清除邻近肿瘤细胞。

分子设计上，HLX20的亲和力与阿替利珠单抗相当，但内吞效率更高，确保毒素有效递送；TMALIN连接子可在肿瘤微环境 中被蛋白酶激活，实现双重释放，减少全身暴露风险；C24毒素活性是DXd的4-10倍，且在小鼠模型中肿瘤浓度为血浆的 50倍，兼顾疗效与安全性。与Seagen的SGN-PDL1V相比，HLX43在保持相近内吞能力的同时，选择拓扑异构酶抑制剂作 为弹头，对化疗耐药肿瘤可能更有效，且食蟹猴试验显示其安全窗更宽（HNSTD=20mg/kg）。

IO多抗：通路潜力进一步验证

AK112：临床数据展现巨大潜力，国际化稳步推进

依沃西单抗（Ivonescimab，AK112）是康方生物自主研发的人源化 IgG1-ScFv 结构的双特异性单克隆抗体，可同时靶向 PD-1和VEGF-A，适应症覆盖肺癌、消化道癌、乳腺癌、头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种癌症，且临床研究覆盖非小细胞 肺癌全部人群。

独特的结构让AK112可实现“一药双靶”。PD-1和VEGF通常在肿瘤微环境中共表达，依沃西单抗为新型四聚体形式，能够 富集于肿瘤微环境，更有效地同时阻断相互独立又彼此互补的PD-1通路和VEGF通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。 相较于单纯的抗PD-1与抗VEGF两药联合，AK112具有单一的体内药动学行为，并在Fc段引入两个氨基酸点突变以消除潜在的 ADCC和CDC效应，增强抗肿瘤活性的同时可能降低毒副作用，且有更广阔的联合用药空间。

IBI363机制：创新PD-1/IL-2α-biased双抗，二代IO领军药物

偏向性激活α蛋白，IL-2 αbiased在肿瘤内和肿瘤外起到双相作用。根据Nature文献表明，IL-2 αbiased相较于hIgG控制组。在 肿瘤内和血液中起到相反的效果，从而具备激活肿瘤免疫和保持良好安全性的潜在可能。 血液中：在血液中，IL-2 αbiased相较于hIgG控制组，会明显上调Treg细胞的占比，并且下调CD8+T细胞的占比。从 而让其CD8+T细胞/Treg的比例约是安慰剂组的七分之一。 肿瘤中：在肿瘤中，IL-2 αbiased相较于hIgG控制组，会明显下调Treg细胞的占比（减少70%），并且上调CD8+T细 胞的占比（翻倍）。从而让其CD8+T细胞/Treg的比例约是安慰剂组的七倍。  实体瘤中的效应性T细胞同时表达PD-1与CD25，双重设计具备更好靶向。在多个临床前实体瘤模型中发现，TST会同时 上调表达PD-1和CD25，因此IBI363在肿瘤中具备双靶向作用。理论上既可以阻断PD-1/PD-L1的免疫逃逸通路，同时还 可激活TST细胞并产生免疫激动，产生相较于单一激动更好的杀伤肿瘤效果。

小分子：新老分子的迭代与创新

达尔西利：首款国内自主研发 CDK4/6，先发优势提升产品竞争力

达尔西利作为恒瑞医药自主研发的原研创新药物，是我国首个实 现国产化的高特异性CDK4/6靶向治疗药物。该品种于2021年12 月通过国家药监局批准上市，获批适应症为联合氟维司群治疗既 往内分泌治疗失败的HR+/HER2-复发转移性乳腺癌患者，并于 2023年6月扩展获批联合芳香酶抑制剂用于HR+/HER2-局部晚 期或转移性乳腺癌患者的初始治疗。

达尔西利在临床应用中展现出疗效与安全性的双重优势。研究数 据显示，该药物联合来曲唑/阿那曲唑用于一线治疗时，整体人 群的中位无进展生存期（mPFS）达30.6个月，客观缓解率 （ORR）达到57.4%，均创下当前同类临床研究最高水平。在 非血液学毒性管理方面，3级AST/ALT升高发生率分别仅为1.7% 和0.7%，且未观察到4级肝酶异常，突显其肝脏安全性优势。这 种特性源于分子结构的优化设计——通过经典电子等排体替换技 术引入哌啶环结构，成功消除谷胱甘肽捕获风险，有效规避了潜 在的肝脏毒性风险。研究同时显示治疗组腹泻发生率显著低于同 类产品，且无3/4级严重事件发生。相较于同类治疗方案，达尔 西利在中国及亚裔患者群体中展现出更显著的治疗优势，其一线 治疗风险比（HR）为0.51，二线治疗HR进一步降低至0.42，印 证了该药物在特定人群中的突出疗效特征。

BGB-43395：更优有效性、更低毒性的新一代CDK4抑制剂

HR+/HER2-乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂作为首选治疗方 案仍面临耐药 性及毒副 作用等临 床挑战。 目前已有 多个 CDK4/6抑制剂获得临床应用批准，推动该类药物成为治疗金 标准。2024年度全球市场数据显示，四大主流CDK4/6抑制剂 累计实现约127亿美元销售额，其中阿贝西利以53.07亿美元的 销售额占据主导地位。CDK4/6抑制剂其相关副作用主要表现 在造血系统，包括中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、贫血 和血小板减少症；CDK4/6抑制剂影响造血功能的副作用更多 归因于CDK6，CDK4抑制剂的开发旨在改善安全性问题。

CDK4选择性抑制剂展现出优化治疗方案的潜力，其增效减毒 特性或推动治疗体系升级。相较于广谱CDK4/6抑制剂，特异 性CDK4抑制剂不仅展现出更强的治疗效果，同时显著降低了 中性粒细胞减少等毒副反应发生率。由辉瑞与Arvinas合作研 发的Atirmociclib目前已推进至III期临床阶段。2024年ESMO大 会公布的研究结果显示，在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后出 现耐药性的乳腺癌患者群体中，该药物联合内分泌治疗方案取 得完全缓解率3%、部分缓解率21.2%、总体疾病控制率81.8% 的临床效果，中位无进展生存期达到8.1个月。

报告节选：

编辑：火腿肠