2025年医药生物行业：疾病治疗专题报告二—地中海贫血

1 地中海贫血简介

1.1 地中海贫血是一种常染色体隐性遗传的罕见病

地中海贫血（Thalassemia）又称为海洋性贫血，是由于红细胞血红蛋白结构和功 能异常引起的一组遗传性血液疾病，以常染色体隐性遗传，因最早的病例来源于 地中海地区而得名。血红蛋白的珠蛋白基因缺失或点突变而使得珠蛋白肽链合成 障碍，导致血红蛋白产生不充分，无效红细胞生成、溶血及不同程度的小细胞低 色性溶血，引起红细胞氧溶解度下降或携氧能力下降。

人血红蛋白是红细胞内运输氧气的载体，由珠蛋白和血红素组成，四条珠蛋白肽 链分别是两条α链和两条β链，每条珠蛋白肽链结合一个包含铁原子的血红素分 子，氧气需与血红蛋白的铁原子结合才能运输至身体各个部位维持正常的生理功 能，肽链在生理条件下会盘绕折叠成球形。

1.2 地中海贫血以β地中海贫血人群为主

α地中海贫血是由于α珠蛋白链的合成受到部分或完全抑制，导致血红蛋白合成 不足而引发的遗传性溶血性贫血，呈常染色体隐性遗传。α地中海贫血的临床表 现变异度较大，病情的严重程度与α珠蛋白链减少的程度直接相关，携带者一般 表型正常，无症状或仅有轻微的红细胞参数改变，患者可分为中间型α地中海贫 血、重型α地中海贫血（Hb Bart′s 胎儿水肿综合征），重型α地中海贫血患者由于 功能基因表达时间点的差异，一般在妊娠期或出生后不久死亡。

β地中海贫血是由于β珠蛋白链的合成受到部分或完全抑制，导致血红蛋白合成 不足而引发的遗传性溶血性贫血，根据遗传效应，点突变或小片段缺失可大致分 为 3 类：β0 -突变，也称重型，β链的生成完成受抑制，无β珠蛋白产生；β+ -地 贫，β链的生成部分受抑制，β珠蛋白肽链的合成速度下降；β++ -地贫，也称为 沉默型，β珠蛋白肽链的合成速度略低于正常水平。 β地中海贫血表型可以分为三种，轻型、中间型和重型。纯合子或复合杂合子β 地中海贫血突变患者可能患重型或中间型β地中海贫血。重型β地中海贫血患者 一般发病早，且表现为重度贫血和症状，而中间型β地中海贫血患者往往发病晚， 且表现为轻度至中度贫血和症状。β地中海贫血突变的严重程度、同时遗传α地 中海贫血的情况，以及遗传的维持或增加 HbF 生成量的能力是β地中海贫血表现 为中间型还是重型表型的一些决定因素。

1.3 地中海贫血患病人群多集中于地中海区域

全球约 5%的人存在珠蛋白变异，但只有 1.7%的人有α或β地中海贫血特征，α 地中海贫血最常见于非洲和东南亚后裔，β地中海贫血最常见于地中海、非洲和 东南亚后裔，地中海贫血影响到这些种族群体中 5%-30%的人。 我国报告的α地中海贫血、β地中海贫血的发病率分别是 8%、2%。我国广西、 广东和海南是患病率最高的省份，α地中海贫血和β地中海贫血的患病率分别为 6-15%、2-7%，高于中国香港（8-13%）和中国台湾（5-6%）。我国广西、广东的 地贫携带率分别高达 24.5%和 17.7%。 根据《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》显示，全球地中海贫血基因携带者约 3.45 亿人，中国地贫携带者约 3000 万人，重型和中间型患者人数约 30 万人，并正以 每年约 10%的速度递增。而在华大基因发布的《2023 年全球地中海贫血认知现状 报告》中显示，70.5%的受访者对地贫症状及相关健康风险了解较少。

1.4 地中海贫血市场规模不断增长

2023 年，地中海贫血治疗市场规模为 22 亿美元，Global Market Insights 预计在 2024 年-2032 年之间，受地中海贫血发病率上升、地中海贫血治疗意识提高和研 发投资增加的驱动，地中海贫血治疗市场的复合增长率将达到 7.4%，2032 年全球 地中海贫血治疗市场规模将达到 41 亿美元。根据治疗类型，输血疗法在 2023 年 占据了 41.7%的市场份额。根据地中海贫血类型，β地中海贫血部分占市场份额 最高，2023 年达到 19 亿美元。

1.5 地中海贫血症对患者的生活造成了很大负担

地中海贫血症对患者的生活造成了很大的负担，包括经济、社会和心理等多个方 面，由于地中海贫血是一种慢性疾病，患者需要长期接受治疗和监测，并面临着 高风险的并发症，例如感染、骨髓增生异常综合症和心脏疾病等。我国 15000 名 地中海贫血患者，治疗费用约 720 亿元，包括输血费用和铁螯合剂治疗费用在内， 平均存活时间为 50 年。如果每个地中海贫血患者都接受造血干细胞移植，费用将 达到 60 亿元。

1.6 地中海贫血的诊断

典型的地贫患者诊断较为简单，若因查体结果、个人史和家族史以及红细胞指标 怀疑地中海贫血，可通过血红蛋白电泳或高效液相色谱确诊疾病，可能需要通过 DNA 分析来确诊地贫，以及确定具体基因型。

2 地中海贫血的传统治疗方法

2.1 地中海贫血的病理生理

2.1.1 β地中海贫血的临床症状

β珠蛋白肽链合成不足或完全不能合成，直接影响正常的成人血红蛋白的合成并 引起α珠蛋白肽链与非α珠蛋白肽链的合成比例不平衡，从而导致α珠蛋白肽链 相对过剩，相对过剩的α珠蛋白肽链可在红细胞内形成包涵体，导致红细胞膜的 氧化损伤，造成红细胞破坏及骨髓的无效造血，临床上引起贫血、黄疸、脾大， 骨髓腔扩大引起的地贫外貌等症状及体征。

2.2 β地中海贫血现有治疗方案

2.2.1 β地中海贫血需分为 TDT 和 NTDT 治疗

临床根据贫血严重程度以及是否需要定期输血将β地中海贫血分为输血依赖型 （TDT）和非输血依赖型（NTDT），TDT 患者需要终身、定期输血，而 NTDT 不 需要输血，需要因特殊情况（如妊娠、手术或急性感染）偶尔输血，或者需要在 一段时间内频繁输血（如为了支持儿童快速生长或为了治疗临床并发症）。 长期反复输血可致继发性铁过载，过多的铁沉积于心肌、肝、胰腺和脑垂体等， 引起器官功能受损并出现相应症状，包括合并凝血功能障碍、糖代谢异常、生长 发育迟缓、骨质疏松等，其中最严重的是心力衰竭，也是导致地贫患者死亡的主 要原因之一。

2.2.2 祛铁疗法常用药物

对 TDT 患者需定期输血使输血前血红蛋白水平达到 9-10.5g/dL（心脏病患者为 11- 12g/dL）的目标，另外，TDT 患者还应根据血清铁蛋白测定值以及肝脏和心肌 MRI 结果监测铁超负荷情况，在输血次数大于等于 10 次或间隔 2 次出现血清铁蛋白 （SF）大于等于 1000ng/ml 时给予铁螯合剂治疗。对于 TDT 婴幼儿，输血 1 次以 上且 SF 大于 500ng/mL 时，可采用小剂量去铁酮启动祛铁治疗。 NTDT 的铁过载主要源于无效造血导致的肠道铁吸收增加，相同铁负荷下 NTDT 患者 SF 低于 TDT 患者，因此同 SF 下 NTDT 患者发生并发症风险更高。因此对 于 NTDT 患者，在肝脏铁浓度大于等于 5mg/g dw 或 SF 大于等于 800ng/ml 时启 动祛铁治疗。

目前临床上使用的铁螯合剂主要有注射用去铁胺（DFO）、口服的去铁酮（DFP） 和口服的地拉罗司（DFX），通过与铁离子特异性结合形成大分子复合物从尿、粪 便中排除，从而防止体内铁负荷过重沉积于各器官。三者与铁的结合能力为 DFO>DFX>DFP，可单独用药也可联合用药，仅 DFO 使用过量会有缺铁风险，DFP 分子量小，可螯合细胞内的铁离子，与 DFO 联合使用，螯合后的铁可移交给 DFO， 未结合的 DFP 重新进入细胞与更多的铁结合，有利于快速降低心脏铁负荷。

2.2.3 造血干细胞移植

造血干细胞移植（HSCT）是目前根治地贫的唯一方法，我国主要地贫移植中心的 地贫移植无地贫生存率达 90%以上。根据造血干细胞来源分为骨髓造血干细胞、 外周血干细胞、脐带血干细胞；根据供者与受者 HLA 配型相合程度，分为 HLA 全相合、不全相合、单倍体相合 HSCT；根据血缘关系分为血缘、非血缘 HSCT；根据移植前的预处理方案强度可分为清髓性、非清髓性 HSCT。目前造血干细胞 移植依然存在一些有待解决的问题：造血干细胞发育的具体过程尚不十分清楚； 接受供者来源的干细胞移植后受体体内 T 细胞多样性的变化与复发之间的关系； 复发以及移植后的并发症等改善患者生存质量的问题。

3 地中海贫血的新疗法开发

3.1 抑制无效红细胞生成

改善无效造血是治疗地贫的重要方式，无效造血可导致慢性贫血状态，进而引起 生长和发育迟缓，也可导致骨髓扩张及相关的骨改变、疼痛和畸形，其他可造血 的代偿性髓外部位也被激活形成肝脾大甚至生长为髓外造血假瘤。 造血是一个高度调节和动态的过程。转化生长因子β（TGF-β）超家族成员，包 括 TGF-β、激活素、生长分化因子和骨形态发生蛋白，是造血的关键调节因子。 罗特西普是一种重组融合蛋白，由 ActR ⅡB 的细胞外结构域和人免疫球蛋白 G1 的 Fc 结构域融合而成，可作为一种配体陷阱捕获 TGF-β信号通路抑制 Smad2/3 信号通路的异常激活，解除终末分化阻滞，促进晚期红细胞成熟。

罗特西普（luspatercept）2019 年获 FDA 批准上市，2022 年中国上市，适用于治 疗需要定期输注红细胞且红细胞输注小于等于 15 单位/24 周的大于等于 18 岁的 β地贫成人患者。一项Ⅲ期、双盲试验结果表明，在固定的 12 周期间，罗特西普 使输血负担降低了至少 33%（罗特西普组 21.4%vs.安慰剂组 4.5%），且血清铁蛋 白水平平行降低，但肝脏或心肌铁浓度未发生有临床意义的变化，在接受罗特西 普治疗的患者中，3.6%的患者发生了血栓栓塞，临床上需要密切监测。

JAK2 抑制剂也可以通过 JAK2/STAT5 途径减少无效红细胞生成以及早期红系祖 细胞在脾脏中的定植和增殖，但 JAK1/2 抑制剂芦可替尼的Ⅱa 期临床试验中，实 验组患者的脾脏大小持续减少，但输血前血红蛋白浓度及血清铁蛋白水平未达显 著改善，未能继续研究。

3.2 增加胎儿血红蛋白生成

3.2.1 传统增加胎儿血红蛋白生成的药物临床使用限制较大

胎儿血红蛋白（HbF）组成为 α2γ2，成人血红蛋白（HbA）组成为 α2β2，HbF 对 氧的亲和力要强于成人血红蛋白，正常情况下，随着出生后内源性成人血红蛋白 的不断生成，胎儿血红蛋白的比例会逐渐降低。胎儿血红蛋白中γ珠蛋白的激活 可以替代β地贫患者体内β珠蛋白的缺失或减少，改善珠蛋白链失衡，从而减少 α珠蛋白包涵体的生成。

羟基脲是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可选择性地抑制 DNA 合成，使细胞周 期停滞在 S 期，通过抑制骨髓中异常细胞的增殖，使正常的造血干细胞和祖细胞 相对比例增加，进而促进胎儿血红蛋白的生成，但疗效具有极强的个人异质性， 临床应用难度较大。沙利度胺可有效的增强红系祖细胞中GATA和EKLF的表达， 从而诱导γ珠蛋白转录、翻译水平升高，可以增加胎儿血红蛋白的产生，但该药 物具有致畸性。

3.2.2 针对 BCL11A 的基因治疗药物开发成为新热点

随着对γ珠蛋白基因表达调控分子机制的了解加深，通过改变珠蛋白调控相关转 录因子的水平，促进γ珠蛋白链合成成为治疗β地贫和镰状红细胞贫血的新路径。 目前研究发现体内对γ珠蛋白基因沉默起主要作用的是两种阻遏蛋白：B-细胞淋 巴瘤因子 11A（BCL11A）和含 7A 的锌指和 BTB 结构域（ZBTB7A），而 BCL11A是抑制γ珠蛋白基因表达的主要调控因子。目前针对 BCL11A 的基因治疗策略主 要包括γ珠蛋白基因启动子 BCL11A 结合位点破坏、BCL11A 红系特异性增强子 破坏等方式。

γ珠蛋白基因启动子区 BCL11A 结合位点破坏

BCL11A 通过与γ珠蛋白基因 HBG1 和 HBG2 启动子中的顺式调控元件结合来介 导γ珠蛋白到β珠蛋白表达的转换，通过抑制 BCL11A 与 HBG1/2 的结合即可重 新激活γ珠蛋白表达。目前的策略有基于 CRISPR/Cas 基因编辑方法的片段碱基 编辑和单碱基编辑技术。国内外针对 HBG1/2 启动子区域的进入临床的新兴疗法 共 4 种，其中进度比较快的有美国 Editas 公司开发的 Edit-301（暂时中止）及 BEAM 公司开发的 BEAM-101。

Edit-301 针对 TDT 的临床试验已公布的临床数据显示，Edit-301 可促进总血红蛋 白和胎儿血红蛋白的稳健增加，随访 5 个月以上的患者维持正常的血红蛋白水平，胎儿血红蛋白水平>40%，没有患者发生与产品相关的严重不良事件。但由于开发 公司尚未找到合适的商业合作伙伴，该项目被暂时中止。

BCL11A 红系特异性增强子的破坏

锌指核酸酶和 CRISPR/Cas9 介导的 BCL11A 基因红系特异增强子破坏可导致 BCL11A 表达下调，从而诱导 HbF 生成。在该机制中进展最快的为 Vertex 与 CRISPR 公司联合开发的 Exa-cel（又名 CTX001，商品名 GASGEVYTM），目前已 获批上市。

2024 年 6 月 14 日，Vertex 在 2024 年 EHA 大会上展示了 GASGEVY 的阳性长期 数据。在 SCD 患者中，36/39 例（92.3%）可评价患者（至少随访 16 个月）至少连续 12 个月未发生血管闭塞危象（VOC），平均无 VOC 持续时间为 27.9 个月， 最长为 54.8 个月。在 TDT 中，49/52 例（94.2%）可评估患者（至少随访 16 个月） 至少连续 12 个月不依赖输血，平均加权血红蛋白至少为 9g/dL，平均输血独立持 续时间为 31.0 个月，最长为 59.4 个月。CASGEVY 的安全性概况与使用布司他芬 进行清髓和自体造血干细胞移植的安全性一致。

除此之外，ST-400 在 3 例患者的外周血中均检测到目标基因的编辑和 HbF 表达的 提升，BRL-101 的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，有 6 例患者（包括 4 例β0 /β0患者）在接 受 BRL-101 治疗后军部再进行输血治疗，HbF 在 6 个月内表达增至 90%以上。

3.3 降低铁过载

TDT 患者长期反复输血可致继发性铁过载，过多的铁沉积于心肌、肝、胰腺和脑 垂体等，传统的祛铁药物主要有三种：去铁胺。去铁酮和地拉罗司，由于依从性、 毒性或反应不足问题，目前的铁螯合方案不能实现部分患者的铁负荷平衡。近年 基于体内铁代谢调控的多个新药物被开发出来。 细胞内的铁平衡受转录后水平调控，主要由铁调节蛋白（IRP）介导，系统性铁平 衡主要由铁调素（Hepcidin）控制。

目前最有前景的有三个疗法：铁调素模拟物 PTG-300，靶向 TMPRSS6 诱导铁调 素产生的小干扰RNA-SLN124和靶向铁转运蛋白的口服制剂VIT-2763。其中PTG300 治疗真性红细胞增多症已进入Ⅲ期临床阶段，2024 年 1 月被 Takeda 以 3 亿美 元预付款引进。VIT-2763 研发公司 Vifor Pharma 也被 CSL 公司以 117 亿美元收 购。

3.4 慢病毒载体介导的β珠蛋白补充疗法

HSCT 是目前唯一一种治愈性疗法，但部分患者无法找到 HLA 匹配供体，此时慢 病毒载体介导的β珠蛋白补充将是一种治疗选择。这种治疗涉及造血干祖细胞 （HSPCs）的分离、慢病毒携带目的基因对 HSPCs 的转导、清髓处理以及转导后 的 HSPCs 的造血重建等复杂过程。无需担心由于异体来源细胞移植引起的免疫排 斥反应，无需使用免疫抑制剂，同时也无需考虑疾病基因的突变类型，能够从根 本上补充缺失的β珠蛋白。

BB05（Beti-cel）是目前进展最快的慢病毒载体表达β珠蛋白产品，由 Bluebird 公 司自主研发，已于 2019 年获得 EMA 批准上市，2022 年 FDA 批准上市。根据 BB05 目前披露的Ⅲ期临床数据，共招募 23 例非β0 /β0 患者，在可评估的 22 例 患者中有 20 例（91%）摆脱输血，其中包括 7 例年龄小于 12 岁的患者中的 6 例 （86%），输注 Beti-cel 12 个月后，单个细胞载体拷贝数明显增高，HBA 中位水平 达到 8.7g/dL，并且接受治疗的β地贫患者尚未见肿瘤发生。但该研究存在患者数 量少和随访时间短的局限性。

目前国内还没有针对β-地中海贫血基因治疗的产品上市，但已有多个公司产品的 IND 获批，进度最快的为康霖生物自研的 KL003 细胞注射液，根据最新数据，该 产品目前已完成 17 例患者的回输治疗，最早接受治疗的患者摆脱输血已超过 2 年。

4 相关公司介绍

4.1 康霖生物

康霖生物是一家以做首创药物和同类最优创新基因药物为目标的创新型企业，公 司坚持患者导向，重点布局艾滋病、帕金森、地贫、血友病等严重影响人类健康 的疾病领域，研发了多个具有自主知识产权的创新基因治疗药物。其中公司自主 研发的通过慢病毒转载β珠蛋白基因的 CAR-T 产品 KL003 已于 2024 年 6 月正式 启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验，本次试验由上海瑞金医院的陈赛娟院士担任 PI。截至 2024 年 11 月，公司已完成Ⅰ期临床全部患者的入组工作。且符合 GMP 标准的细胞生 产线已于 2024 年初投入使用，不仅可满足临床阶段要求，还可满足商业化生产需 求。另外 KL003 细胞注射液还于 2024 年 6 月获得美国 FDA 儿科罕见病资格和孤 儿药资格认定。目前公司已完成 1.5 亿元的 A 轮融资，正在全力推进该项目。

4.2 禾沐基因

禾沐基因是华大集团下属子公司，依托深圳华大生命科学研究院的强大科研能力 和华大集团在医疗健康领域的渠道影响力，致力于治疗血红蛋白疾病。公司拥有 自研的基因工程平台（包括 IDLV-BEST 基因编辑平台、MAVBaT 工艺优化平台 和 ReHEP 造血干细胞制备平台）和递送载体平台（包括 OmiRES 调控元件挖掘平 台和 TarVAb 靶向载体研发平台）。 公司基于以上平台自研的 HGI-001（慢病毒转载β珠蛋白基因的 CAR-T 疗法）注 射液于 2023 年获得 NMPA 的 IND 默示许可，该产品在先前开展的ⅡT 临床研究 中已帮助 5 例接受治疗患者成功摆脱输血，5 例患者的免输血时间分别为 47 个 月、43 个月、32 个月、29 个月和 24 个月，患者铁过载情况也得到缓解。截至 2024 年 10 月，HGI-001 的Ⅰ期注册临床 8 例患者已经完成入组和细胞制备。

除此之外，公司还针对病死率高的α-地贫患者开发了 HGI-002 注射液（慢病毒转 载α-珠蛋白基因的 CAR-T 疗法），目前该疗法正处于ⅡT 研究阶段。

4.3 中吉智药

中吉智药是一家基因治疗药物开发企业，现阶段专注于慢病毒载体造血干细胞领 域，已将系列遗传病贫血药物管线推向临床。公司自研的针对β-地中海贫血的慢 病毒转载β-珠蛋白基因的 CAR-T 产品-GMCN-508B 已在ⅡT 研究阶段使 2 名患 者顺利出院，2024 年 1 月 GMCN-508B 的临床试验申请获 NMPA 默示许可。 除此之外，针对输血依赖型的α-地中海贫血，公司的 GMCN-508A 管线已完成Ⅱ T 临床试验的伦理登记，正在开展临床前研究。

4.4 本导基因

本导基因成立于 2018 年，由蔡宇伽博士创立，蔡博士为基因治疗领域顶尖华人科 学家，基因治疗载体技术专家，长期从事基因治疗病毒载体、基因编辑递送技术 的研发以及基因治疗载体与机体免疫系统互作的研究。公司也基于此建立了两大 技术平台，分别是基因编辑 BDmRNA 平台（该递送技术可以确保基因编辑酶在 体内瞬时表达，降低基因编辑脱靶概率，提高基因编辑药物的安全性）和基因添 加 BDlenti 平台（该递送技术加入独特的优化策略，可以降低基因整合突变的风 险，同时让治疗性基因在患者体内长期表达，不会因为基因沉默而失效）。

公司目前拥有 12 条研发管线，其中地中海贫血的 BD211，该产品在 2021 年 10 月 就完成了国内首个基于慢病毒载体的地中海贫血治疗，在该项探索性临床研究中， 共有两例β0/β0 地贫患者成功摆脱了输血依赖，截至 2024 年 5 月，陈赛娟院士 团队顺利完成 BD211 的Ⅰ期临床试验首例患者回输。

BD211 引入专利绝缘子设计，降低慢病毒载体的整合突变风险，相较国际已上市 产品，进一步提高了产品的安全性，除此之外，产品采用天然的治疗策略，修复 α链与β链之间的正常生理平衡，对未来有生育计划的女性友好（利于胎盘氧输 送）。

4.5 邦耀生物

上海邦耀生物依托自主研发中心与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中 心”，目前已产生 100 多项专利成果，有 19 个项目在 20 余家知名医院开展临床试 验，4 个项目已获批 IND，其中基因编辑治疗β-地中海贫血症已经取得优异临床 效果。

邦耀生物已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合 CART 平台、通用型细胞平台、增强型 T 细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台， 拥有 7000 平方米 GMP 中试基地及近 100 人的运营团队。

其中 BRL-101 是基于邦耀生物造血干细胞平台（ModiHSC®）针对输血依赖型β地中海贫血开发的基因治疗产品。ModiHSC®主要是利用基因编辑系统对患者的 造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新 和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。 根据邦耀生物最新公布的临床数据显示，此前在ⅡT 及 IND 临床Ⅰ期研究中，共 入组 15 例年龄在 6-26 岁的地贫患者，接受治疗的所有患者均摆脱输血依赖， BRL-101 基因治疗的首例重型地贫患儿成功“脱贫”已近 5 年。截至 2025 年 4 月，BRL-101 基因疗法已正式进入Ⅱ期关键性注册临床阶段。 地中海贫血疗法目前开发新疗法主要通过增强γ珠蛋白基因表达（该方法也可以 治疗镰刀形细胞贫血）或慢病毒转载β珠蛋白基因表达两种方式，以上两种方式 均已有产品在海外获批上市，但均未在国内上市，由于地中海贫血遗传病的性质， 可通过早筛进行预防，患病人数较少，另有部分患者有生育需求（地贫患者一般 年龄较小），CDE 对该类产品的上市审批将更为谨慎。另外由于国内患者医疗可 支付能力较弱，公司的产品定价也将成为难题。

编辑：火腿肠