2025年首药控股研究报告：ALK_TKI双代布局，SY_707上市在即

一、聚焦 NSCLC 小分子创新药领域，同时拥有第二代、三代ALK-TKI

1. 自主研发与授权合作双轮并进，二代 ALK-TKI 即将迈入商业化阶段

公司是一家专注于小分子创新药自主研发的企业，研发管线涵盖多种肿瘤适应症及其他临床需求迫切的疾病，聚焦于 NSCLC 适应症，公司布局了第二代ALK-TKI SY-707、第三代ALK-TKI SY-3505、高选择性 RET-TKISY-5007、KRAS G12C 抑制剂SY-5933 等产品，是国内首个同时拥有第二代、三代 ALK-TKI 的创新药企。截止公司 2024 年报披露，公司具有自主知识产权的在研管线有 22 个，均为 1 类新药，其中 11 个自主研发管线，11 个合作研发管线。公司自主研发核心项目的进展：第二代 ALK-TKI SY-707 用于治疗局部晚期或转移性ALK(+) NSCLC 患者的 NDA 已获 NMPA 受理，目前处于审评阶段；第三代ALK-TKI SY-3505针对经第二代 ALK-TKI 治疗失败的 ALK(+) NSCLC 关键性 II 期临床试验和对比克唑替尼一线治疗 ALK(+) NSCLC 患者的关键性 III 期临床试验均在持续推进；高选择性RET-TKISY-5007的关键性 II 期临床试验和确证性 III 期临床试验已完成受试者入组。此外，公司多个早期研发项目获得了阶段性的成绩，确定了多个 PCC，包括 LMP7 抑制剂、第四代ALK抑制剂、MAT2A抑制剂、MALT1 蛋白酶抑制剂及 Menin 抑制剂等，为公司可持续发展注入新动能。

公司合作研发核心项目的进展：与正大天晴合作的第二代ALK-TKI 依奉阿克胶囊（商品名：安洛晴®）用于一线治疗 NSCLC 已获 NMPA 批准上市；JAK/ROCK抑制剂罗伐昔替尼片（CT-1995/TQ05105）用于治疗中高危骨髓纤维化（MF）的 NDA 已获NMPA受理。与石药集团合作研发的 CT-133/CSPCHA115 目前处于临床 I 期阶段，用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。合作研发项目相继取得关键进展，里程碑付款和商业化权益除了能够为公司带来一定的现金流入，亦是对公司早研实力的充分验证。

2016 年 4 月，首药股份由李文军先生（公司现任董事长及总经理）及其配偶张静女士出资设立，注册资本 10,000.00 万元人民币（李文军先生股权占比95.00%，张静女士占比5.00%）。2019 年 3 月，首药股份的公司类型变更为有限责任公司；同月，首药有限引进战略投资者双鹭药业，并正式搭建员工持股平台诚则信和万根线用于未来的股权激励。2020 年8 月25日，首药有限整体变更设立为股份有限公司。历经数次股权转让及增资，2022 年3 年，首药控股（688197.SH）于上交所科创板以 39.90 元/每股的价格首次公开发行3,718.00 万股，占发行后总股本比例 25.00%。 北京赛林泰医药技术有限公司（简称“赛林泰”，Centaurus Biopharma，现为公司之全资子公司）于 2006 年 7 月成立，并于 2010 年开始专注于创新药物的研发；2010 年12月，李文军先生成为赛林泰股东（持股 60%）。2019 年 3 月，公司收购赛林泰的主要研发项目及相关无形资产，并于 2020 年 8 月收购赛林泰剩余全部股权，交易完成后，赛林泰成为公司之全资子公司。目前，赛林泰主要为公司提供内部研发服务。

2. 股权结构清晰稳定，创始人强控股

截至 2025 年第一季度，公司前 10 名股东合计持有 115,539,198 股，占总股本比例77.69%。

截至 2025 年第一季度，公司创始人、董事长及总经理李文军先生直接持股49.05%，并通过员工持股平台万根线和诚则信间接持股 3.27%，合计持有公司52.32%股权，为公司的控股股东及实际控制人。李文军先生的配偶张静女士为李文军先生的一致行动人，直接持股3.36%。李文军先生及其一致行动人合计持有公司 55.68%股权。

3. 核心自研药品尚未上市销售，持续投入研发费用

由于公司核心自研药品处于研发或申报上市阶段，尚未产生销售收入，实现的营业收入主要来自合作开发取得的里程碑款项和销售分成等，无法覆盖研发及运营成本，故公司目前尚未实现盈利，该情形符合新药研发型企业的行业特征。2024 年度，公司实现营业总收入394.20万元人民币，扣非归母净亏损 23,496.34 万元人民币。

公司持续推进核心自研管线 SY-3505、SY-5007 的关键性临床试验及SY-707 注册申报工作，研发费用保持在较高水平。2024 年度公司研发支出 21,268.14 万元人民币，同比增长4.95%。根据公司各定期报告披露，公司主要的研发支出项目为 RET-TKI SY-5007 和第三代ALK-TKISY-3505；由于第二代 ALK-TKI SY-707 已于 2024 年 10 月获NMPA 受理NDA，上市申请审评工作正在有序推进，已顺利完成药品研制、生产现场以及临床研制现场核查，药品注册检验工作已结束，故相比往期该项目的研发支出有所降低。 考虑到公司将持续推进各研发管线的临床进度，预计未来将持续产生较大规模的研发费用。公司的自研管线如 FGFR4 抑制剂 SY-4798、WEE1 抑制剂 SY-4835、KRAS G12C抑制剂SY-5933等均处于较早的临床 I 期阶段，未来随着公司把目前尚处于早期的管线推进到临床II/III 期，将产生较大规模的临床试验费用支出。此外，公司具有拥有小分子创新药研发关键环节的数个有竞争力的核心技术和研发平台，亦将产生一部分临床前研究费用支出。

二、二代 ALK-TKI 商业价值即将释放，三代ALK-TKI 临床进展顺利

1. “钻石突变”ALK：小分子靶向疗法持续迭代，患者生存获益显著

肺癌是全球和中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，是目前人类面临的重大公共卫生挑战。根据 GLOBOCAN 的最新数据，2022 年中国新增肺癌患者 106.06 万人（约占全球新增肺癌患者的 42.75%，约占中国新增全癌种患者的 21.98%），罹患肺癌死亡患者73.33 万人。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中约占 80-85%，包括腺癌和鳞癌等组织学亚型；ALK基因融合阳性则是NSCLC 的一种重要分子亚型，其患者群体通常是年轻的非吸烟者，常见于腺癌。ALK(+)在东亚人群（5-7%）及高加索人群（3-6%）肺腺癌患者中发生率近似。根据上述数据并按6%的AKL阳性率估计，中国每年新增 ALK(+) NSCLC 患者约 5.4 万人。尽管ALK(+)在NSCLC中的发生率相对不高，但因其靶向治疗响应率高、对比传统化疗预后改善和生存期延长显著，被称作“钻石突变”。

ALK-TKI 已成为 ALK(+) NSCLC 患者主要治疗策略，作为一线治疗方案写入CSCO和NCCN 诊疗指南。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）的 NSCLC 诊疗指南（2024 版），对于诊断为适宜手术的II-III期ALK(+) NSCLC，推荐阿来替尼用作术后辅助治疗；晚期ALK(+) NSCLC一线治疗优先选择阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼，恩沙替尼、伊鲁阿克、塞瑞替尼和克唑替尼亦作为 I 级推荐；对于后线治疗，指南推荐根据疾病进展情况，考虑选择原ALK-TKI+局部治疗、更换 ALK-TKI、含铂双药±贝伐珠单抗或单药化疗等。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）的 NSCLC 诊疗指南（2025.3 版），ALK(+)NSCLC 的一线治疗推荐阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼和洛拉替尼，塞瑞替尼和克唑替尼亦被列为“部分情况有效”；对于后线治疗，指南推荐根据疾病进展情况，考虑选择局部治疗、原 ALK-TKI 治疗、更换为第三代ALK-TKI洛拉替尼治疗、含铂双药±贝伐珠单抗或单药化疗（全身转移）等。

靶向疗法引领 ALK(+) NSCLC 走向慢病化管理时代。随着肺癌精准诊疗的理念持续渗透，与传统化疗相比，ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）在临床的广泛应用为ALK(+) NSCLC患者带来了显著生存获益，7 年生存率约 50%，ALK(+) NSCLC 已经接近慢性病管理模式，以期更长的生存期和更高的生活质量，并探索回归其社会角色的可能性。然而，ALK(+) NSCLC目前仍然是无法治愈的，存在出现固有耐药、获得性耐药或肺癌脑转移带来的严峻挑战，临床亟需能够覆盖更广泛的突变且能渗透至 CNS 的新型 ALK-TKI 以满足医疗需求。ALK-TKI 持续迭代以应对复发耐药和肺癌脑转移，目前，全球范围内已获批上市的三代ALK-TKI 共 8 款，且有多款 ALK-TKI 正处于临床研究/NDA 阶段。自EML4-ALK融合蛋白于 2007 年被首次发现后，第一代 ALK-TKI 克唑替尼于 2011 年获美国FDA批准上市，并于2013年获 NMPA 批准上市，标志着 ALK(+) NSCLC 开启靶向治疗时代，颇具里程碑意义；然而，由于耐药性突变的出现，克唑替尼单药显示出有限的疗效。随着对ALK 通路和转化医学的持续深入研究，第二代 ALK-TKI 陆续涌现并获批上市，包括：塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、伊鲁阿克和依奉阿克。第二代 ALK-TKI 一线治疗 ALK(+) NSCLC 的疗效显著优于克唑替尼，临床试验中 mPFS 为 26.3-41.6 个月。特别地，三代 ALK-TKI 洛拉替尼表现出最长PFS（5 年 PFS 率 60%）和颅内疗效，且能够克服大多数已知的耐药突变，但长期使用洛拉替尼也可能出现新的耐药问题。目前在研的第三代、第四代 ALK-TKI 旨在克服多种耐药突变、具有更强的选择性和 CNS 活性，以期提高疗效并延长生存，为患者带来更广泛的临床获益。

我国 ALK-TKI 市场规模持续增长，市场需求和潜力较大，未来空间广阔。在肿瘤分子检测临床应用渗透率不断提升的背景下，随着几款 ALK-TKI 陆续获批上市、纳入国家医保目录且获 CSCO/NCCN 等权威诊疗指南推荐，中国 ALK-TKI 市场在过去几年实现了跨越式的增长，由 2018 年的 4 亿元人民币增至 2023 年的 42 亿元人民币；未来新一代的ALK-TKI 针对耐药突变持续迭代，预计到 2032 年将增至 87 亿元人民币，为创新药企构建出兼具临床价值与商业回报的发展赛道，存在持续的价值增长空间。

2. 同步布局第二代、第三代 ALK-TKI 领域，覆盖 ALK(+) NSCLC 全流程管理

2.1 SY-707：新款第二代 ALK-TKI 国内 NDA 已获受理，商业化兑现在即

SY-707 是一款 ALK/FAK/PYK2/IGF1R 多靶点激酶抑制剂，公司围绕ALK/FAK靶点对其进行重点开发，是公司的核心产品之一。SY-707（药品名称：康太替尼颗粒，商品名：首要泽®）为第二代 ALK-TKI，用于治疗局部晚期或转移性 ALK(+) NSCLC 患者的NDA已于2024年10 月获 NMPA 受理，目前，上市审评工作正在有序推进，药品研制、生产现场以及临床研制现场核查已完成，药品注册检验工作已完成。 根据公司公告披露，SY-707 对比克唑替尼用于治疗 ALK(+) NSCLC 的关键性III 期临床试验完整数据已读出，主要研究终点结果达到方案预设的优效标准，在疗效和安全性方面均具有同类优势：该临床试验共纳入 414 例既往最多接受过一线化疗方案的治疗、且未接受过任何ALK-TKI 治疗的 ALK(+) NSCLC 患者；结果显示，与对照组相比，SY-707 在治疗ALK(+) NSCLC患者中取得了显著且有临床意义的改善，体现出具有竞争力的疗效水平；安全性方面，相比同类药物，SY-707 未出现新发的严重不良反应，在眼部疾病、神经系统疾病、皮肤及皮下组织疾病、代谢及营养疾病、心脏疾病等方面相关不良反应发生率整体低于同类药物。

SY-707 作为一款 ALK/FAK/PYK2/IGF1R 多靶点激酶抑制剂，在其他癌种中也表现出激酶活性。临床前研究显示，SY-707 在胰腺癌等多种肿瘤细胞中能够有效抑制FAK蛋白的激酶活性，阻断肿瘤细胞中 FAK 相关信号通路的传导。在动物肿瘤模型中，SY-707 联合PD-1抗体和吉西他滨能够有效地抑制胰腺癌肿瘤的生长，改善荷瘤小鼠的生存状态，显示了治疗晚期胰腺癌的潜力。2021 年 10 月，国家药监局下发药物临床试验批准通知书，同意公司进行评价SY-707联合特瑞普利单抗注射液和吉西他滨在转移性胰腺癌及其他晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的 Ib/II 期研究。截至目前，该试验已完成I 期剂量递增研究，目前处于剂量拓展阶段，受试者持续入组中。

2.2 SY-3505：临床进展最快的国产第三代 ALK-TKI

SY-3505 对第一代、第二代 ALK-TKI 的关键耐药突变体（F1174L、L1196M、G1202R、G1269S、R1275Q 等）具有较强抑制作用，能够阻断其信号传导通路，最终实现有效抑制ALK(+)肿瘤生长的效果。SY-3505（Ficonalkib）是目前临床进展最快的国产第三代ALK-TKI，两个注册性临床试验正在持续推进中：（1）在经第二代 ALK-TKI 治疗失败的ALK(+) NSCLC患者中的关键 II 期临床研究（NCT05869162），以及（2）在初治ALK(+) NSCLC患者中对比克唑替尼的关键 III 期临床研究（NCT06254599）。

SY-3505 的 I/II 期临床结果发布在《Journal of Thoracic Oncology》（IF=20.4）：接受II期推荐剂量（600mgQD）治疗的患者共计 88 例，在 80 例疗效可评估的患者中，经研究者评估的ORR=47.5%，mPFS=7.95m；安全性方面，14.8%的患者发生了≥3 级TRAEs（常见：为腹泻、γ-谷氨酰转移酶升高、高血糖症、贫血和天冬氨酸转移酶升高）。研究结果表明，SY-3505在既往接受过第二代 ALK-TKI 治疗的 ALK(+) NSCLC 患者中表现出了显著而持久的治疗效果，安全性优势明显。 作为三代药物，SY-3505 在疗效、安全性方面均具有独特的竞争力，作为一线用药的注册临床试验也于 2024 年启动，目前进度亦处于国内领先水平，预计年内完成患者入组，未来有望为初治患者带来更新更好的治疗选择。

3. 我国 ALK-TKI 市场：二代主导，差异化竞争格局显现

在临床实践中，ALK(+)NSCLC 患者具有多样化的 ALK-TKI 用药选择。ALK(+) NSCLC患者具有显著的异质性特征，存在因 ALK 激酶域二次突变（如G1202R、L1196M、F1174L等诸多类型）或其他旁路信号激活（如 EGFR、MET、HER2 等）产生的获得性耐药，或对某一ALK-TKI 存在原发性耐药。因此，在临床实践中，需要多种 ALK-TKI 以满足各类患者的差异化用药需求，不同 ALK-TKI 在特定患者亚群中得以形成独特的竞争优势，彼此之间均存在各自的市场机会。 目前我国 ALK-TKI 市场由二代产品主导，2024 年占比达到67.33%，一代产品市场份额逐步被二代、三代产品替代，第三代 ALK-TKI 洛拉替尼凭借其优异的临床数据，自2022年上市以来市场份额快速提升，2024 年占比接近 15%。

阿来替尼凭借其先发优势和优异疗效，持续领跑我国院内ALK-TKI 市场。根据医药魔方数据库统计，2024 年罗氏的盐酸阿来替尼胶囊在我国院内 ALK-TKI 市场中以54.82%的市场份额稳居首位。阿来替尼和塞瑞替尼是较早一批（2018 年）在我国获批上市的第二代ALK-TKI，阿来替尼基于 ALEX 研究显示出的 PFS 获益（阿来替尼 34.8m vs.克唑替尼10.9m，HR=0.43）及更优的安全性，迅速实现商业突破和市场替代，成功扭转了此前由第一代ALK-TKI 克唑替尼长期主导的市场格局。此外，阿来替尼亦获 FDA 和 NMPA 批准且获权威指南推荐用于IB-IIIA期 ALK(+) NSCLC 患者术后辅助治疗，进一步拓展了用药患者人群。第一代 ALK-TKI 克唑替尼作为最早上市的产品，目前仍占据较领先的市场份额，2024年市占率达 17.81%。然而，在一线治疗中，第二代、第三代ALK-TKI 疗效明显优于第一代ALK-TKI 克唑替尼，未来一线用药的主要竞争将会集中在第二、三代药物之间。首款国产 ALK-TKI 恩沙替尼自 2020 年 11 月上市以来持续拓展市场，2024 年已占据7.71%的市场份额。恩沙替尼在 eXalt3 研究结果中显示出在亚裔人群中优异的一线疗效，恩沙替尼组经 IRC 评估的 mPFS=41.5m，基线无脑转移亚组经 IRC 评估的mPFS 未达到，基线脑转移亚组经 IRC 评估的 mPFS=23.9m，恩沙替尼组在基线无脑转移亚裔人群中4 年OS 率高达75.7%，且恩沙替尼在亚裔患者中耐受性和安全性良好。后续获批上市的两款国产ALK-TKI，2023年6月获批上市的伊鲁阿克和 2024 年 6 月获批上市的依奉阿克目前尚处于市场拓展的早期导入阶段，2024 年的市场份额处于较低水平。齐鲁制药的伊鲁阿克对多种ALK耐药突变强抑制，抗耐药谱广，且在脑转移患者中具有同类更优的颅内 ORR 获益；正大天晴的依奉阿克能够显著提高脑转移患者生存获益，CNS-mPFS 优于其他同类药物，且具有独特耐药机制优势（以L1196M和 G1269A 为主，后线使用其他二代 ALK-TKI 治疗仍有效）；两款药品所属的权益企业均为渠道势能优秀的肿瘤领域头部企业，在商业化团队的支持下，两款药品将进入销售放量阶段，并快速占领一部分我国 ALK-TKI 院内市场份额。

洛拉替尼聚焦耐药和脑转移患者群体，具有同类最优的一线治疗PFS 获益。2022年上市的第三代 ALK-TKI 洛拉替尼在 2024 年的市场份额已达 14.86%，其快速放量离不开其在CROWN 研究中展现出的临床获益：洛拉替尼组在中位随访时间60.2m时mPFS仍未达到（克唑替尼对照组中位随访时间 55.1m，mPFS=9.1m，HR=0.19），5 年PFS 率达60%，在脑转移患者中，洛拉替尼 mPFS 未达到（克唑替尼组无法评估，因为所有患者在2 年内均出现进展/死亡/被删失，HR=0.08），这是迄今为止晚期 NSCLC 中报道的最长的PFS，也是转移实体瘤任何分子靶向治疗中报道的最长 PFS 结果。

4. ALK-TKI 经医保覆盖后患者可及性较高

具体而言，正大天晴的枸橼酸依奉阿克胶囊（约 10.91 万元人民币/年）和诺华的塞瑞替尼胶囊（约 11.85 万元人民币/年）的年治疗费用较低，而辉瑞的洛拉替尼片（约15.81万元人民币/年）和罗氏的盐酸阿来替尼胶囊（约 16.03 万元人民币/年）的年治疗费用则较高。其中：塞瑞替尼国内分子专利到期时间为 2027 年 11 月，江苏奥赛康已取得塞瑞替尼唯一国内首仿且通过一致性评价；克唑替尼国内分子专利到期时间为 2025 年 8 月，江苏万邦医药已取得克唑替尼唯一国内首仿且通过一致性评价；待原研专利到期后即将上市销售，克唑替尼和塞瑞替尼的年治疗费用可能将会进一步降低。

5. ALK-TKI 研发趋势直面核心临床需求，应对耐药+脑转移

ALK(+) NSCLC 患者的核心临床需求主要包括以下两方面：（1）随着二代ALK-TKI 渗透率提高，ALK(+) NSCLC 患者生存期显著延长，存量患者人数持续增加。然而，长期治疗导致的获得性耐药问题日益凸显，医保目录内部分二代 ALK-TKI 耐药突变率平均高达56%，且富集 G1202 突变后使用其他二代 ALK-TKI 治疗无效。因此，ALK-TKI 耐药后的治疗需求正在不断增加。（2）此外，ALK(+) NSCLC 患者易发生脑转移，约20-40%患者在进行治疗前已发生脑转移，在使用第一代或第二代 ALK-TKI 治疗后约有 45-70%患者出现脑转移，2 年及3年累计脑转移发病率分别达到45.5%和58.4%，而远处转移患者5年相对生存率仅5.8%。因此，ALK(+)NSCLC 脑转移患者的临床需求迫切。 目前，全球范围内已上市的三代 ALK-TKI 仅有辉瑞的洛拉替尼一款，尽管其能够覆盖部分二代 ALK-TKI 的耐药突变并具备较强血脑屏障穿透能力，且在CROWN研究中展示了非常优异的PFS 数据和颅内疗效数据，但洛拉替尼对复合耐药突变及旁路激活耐药机制仍存在局限性，长期使用洛拉替尼也会出现新的耐药问题，仍存在尚未满足的临床需求。

针对上述临床需求，目前仍需要新的 ALK-TKI 以解决耐药和脑转移的重大挑战。目前在研的 ALK-TKI 中，公司的 SY-707 和轩竹生物 XZP-3621 向 NMPA 递交的NDA已获受理，目前正处于审评阶段；共有 4 款药物处于临床 III 期阶段，分别为公司的SY-3505、塔吉瑞生物的TGRX-326、复星医药的复瑞替尼、Nuvalent 的 NUV-655，其中前三者的III 期临床设计的对照组均为第一代 ALK-TKI 克唑替尼，而 NUV-655 的 III 期临床设计的对照组则是目前我国ALK-TKI 院内市占率最高的阿来替尼，该临床试验目前尚未开始招募，如果其未来能够在头对头试验中击败阿来替尼，将有机会占据广阔的市场份额。 面对序贯使用 ALK-TKI 带来的复杂耐药挑战，也有其他新型疗法进行尝试，例如变构抑制、共价抑制和 PROTAC 等，不过相关探索大多还处在临床前研发阶段，临床应用价值有待进一步验证。

三、SY-5007：研发进度前列的国产选择性 RET-TKI，III 期临床随访中

1. RET 点突变常发生于 MTC，RET 融合常见于 NSCLC 和 PTC

转染重排（RET，Rearranged during transfection）基因位于染色体10q11.2 并编码RET跨膜蛋白，该蛋白属于跨膜受体酪氨酸激酶，其通过激活下游信号通路（主要包括PI3K-AKT-mTOR通路以及 RAS-RAF-MEK-ERK 通路）调控细胞增殖、迁移和存活。多种肿瘤的发生发展与RET基因异常激活密切相关，RET 基因异常在各癌种的总发生率为1.8%，其类型主要包括：基因突变（38.6%）、基因融合（30.7%）、基因扩增（25%）、基因重排、重复和缺失。RET基因点突变常发生于甲状腺髓样癌（MTC）；RET 基因融合变异则常见于甲状腺乳头状癌（PTC）、NSCLC，亦可见于结直肠癌、唾液腺癌、卵巢癌等其他癌种。RET 融合阳性 NSCLC 流行病学情况：肺癌是我国第一大癌症，发病率和死亡率均居首位，肺癌患者基数庞大且年发病例数持续增长；根据 GLOBOCAN，2022 年我国肺癌发病例数为106.06 万人，预计到 2025 年/2030 年将分别增长至 113.68/130.84 万人。RET 融合是新近发现的肺癌驱动基因突变，在 NSCLC 中发生率仅有 1.4%-2.5%，常见于年轻、女性、不吸烟和腺癌患者，且通常伴随较高的中枢神经系统转移，概率高达 50%~60%。尽管在NSCLC中RET突变发生较罕见，但基于我国较大且持续增长的肺癌患者基数，我国RET 融合阳性NSCLC患者人数仍具有较大规模，临床需求迫切。

RET 融合阳性 TC 及 RET 突变 MTC 流行病学情况：甲状腺癌（TC）是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，亦是中国近年来发病率增长最快的癌症，根据GLOBOCAN，2022年我国甲状腺癌发病例数为 46.61 万人，预计到 2025 年/2030 年将分别达48.15/47.46 万人。TC包括乳头状癌（PTC，80%-85%）、滤泡状癌（FTC，10%-15%）、低分化癌和未分化癌（PDTC/ATC，＜2%）、髓样癌（MTC，1-5%）。其中，约 6-9%的 PTC 和约 6%的PDTC 中存在RET融合，需要系统性治疗的晚期 PTC 患者比例约 5%；FTC 或 ATC 不常发生基因融合；RET点突变见于90%以上的遗传性 MTC 和 50-60%的散发性 MTC，我国 MTC 患者多为散发性，遗传性较罕见，约 10%-15%MTC 患者需要系统性治疗。

2. 靶向 RET 治疗领域的发展与应用：选择性 RET-TKI 的时代

RET(+)实体瘤患者对基础化疗方案有效，但疗效持续时间短；且对免疫疗法不敏感。过往获批上市的靶向 RET 药物以非特异性的多激酶抑制剂（MKIs）为主，例如仑伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、安罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼和阿来替尼等，然而MKIs 对于RET的靶向特异性有限及其脱靶效应带来的安全性问题限制了其临床应用。目前获批上市的选择性 RET-TKI 仅有两款：普拉替尼和塞普替尼，该两款药物均获得权威诊疗指南推荐。全球范围内获批上市的选择性 RET-TKI 仅有两款，分别为Blueprint（中国大陆地区权益企业为艾力斯）的普拉替尼（普吉华®，Gavreto®）和礼来的塞普替尼（睿妥®，Retevmo®）。该两款药物在国内获 NMPA 批准的适应症一致，均为一二线治疗RET融合阳性局部晚期或转移性 NSCLC、需要系统性治疗的晚期或转移性RET 突变MTC、需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性 RET 融合阳性TC；该两款药物获美国FDA 批准的适应症包括在国内已获批的适应症，普拉替尼用于TC 的适应症已于2023年6月撤回，此外，塞普替尼亦获批二三线治疗 RET 突变实体瘤适应症。NCCN 和CSCO诊疗指南均对该两款药物已获批的 NSCLC 和 TC 适应症作出推荐，两款药物用于胆道癌适应症（未获批上市）亦获指南推荐；特别地，塞普替尼在宫颈癌、卵巢癌、子宫肿瘤、神经内分泌肿瘤、肾上腺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、头颈癌、肝细胞癌、原发部位不明癌等适应症领域获指南推荐。

选择性 RET-TKI 的临床应用改善了 RET(+)实体瘤患者的治疗效果及生存质量，具有广阔的市场空间。随着 RET 基因检测普及率逐渐提升，检出率和确诊率水平有所增长，新确诊患者和既往接受过治疗的患者均可使用选择性 RET-TKI 靶向治疗，各治疗线数的市场均较为广阔。根据弗若斯特沙利文的资料，随着 2021 年 NMPA 批准首款选择性RET-TKI 普拉替尼，随后塞普替尼获批上市，目前在研的 RET-TKI 即将陆续实现商业化，我国选择性RET-TKI 市场强劲增长中，其市场规模预计由 2021 年的 0.49 亿元人民币增至2027 年的6.75 亿元人民币，CAGR=55.1%。

3. SY-5007：全球唯一已经进入临床 III 期的国产选择性 RET-TKI

SY-5007 为公司自主研发的高选择性小分子 RET 酪氨酸激酶抑制剂，是临床研发进度前列的国产选择性 RET-TKI，目前，SY-5007 的两个关键性临床试验开展顺利：（1）SY-5007用于RET 融合阳性 NSCLC 和 RET 突变实体瘤的 I/II 期单臂临床试验（NCT05278364）的初步研究结果已读出，以及（2）SY-5007 用于一线治疗局部晚期或转移性RET 融合阳性NSCLC的III期单臂注册临床试验（NCT06031558）进展顺利，截止公司 2024 年半年报披露，受试者招募入组工作已全部完成，正在有序随访中。 在 2024 年 ASCO 发布的 II 期临床试验初步研究结果显示，SY-5007 在RET融合阳性NSCLC（包括初治和经治）患者中表现出良好的疗效和安全性，有望为患者带来新的治疗选择。截至 2024 年 1 月 16 日，该试验共入组 105 例 RET 融合阳性NSCLC 患者，接受SY-5007口服160mgBID 治疗，周期 28 天，中位随访时间 4.57m。疗效方面，经BICR 和研究者评估的总体ORR=77.1%，其中，初治患者的 ORR=83.9%，经治患者的 ORR=69.4%，颅内ORR=69.0%；DoR、PFS 和 OS 尚未达到。安全性和耐受性方面，96.2%的患者报告了TRAEs，常见事件（≥30%）包括 AST 增加、ALT 增加、中性粒细胞计数减少、白细胞计数降低和血小板计数降低，分别在 42.9%、10.5%的患者中发生≥3 级 TRAEs 和 TRSAEs；TRAEs 导致的剂量中断和降低发生比例分别为 39.0%和 23.8%，1.9%（2 例）患者因 TRAEs 永久停药，没有治疗相关死亡发生。不良反应发生情况在临床可耐受范围内，大部分高级别不良反应可通过剂量调整、安全性监测和必要的对症处理进行控制。

目前全球范围内已上市的选择性 RET-TKI 只有普拉替尼和塞普替尼，该两款药物均存在不同方面的安全性问题。两款药物的申请上市技术审评报告显示，普拉替尼的重要潜在风险为感染性肺炎，其他重要的不良反应包括肝脏毒性、高血压、非感染性肺炎、出血事件等，不良事件发生情况在临床可耐受范围内，大部分 AEs 可通过剂量调整、安全性监测和必要对症处理控制；塞普替尼的重要潜在风险为肝损伤、QT 间期延长导致的心律失常、生殖和发育毒性，其他主要不良反应包括口干、腹泻、便秘、高血压、过敏反应、疲劳、外周水肿等，可通过加强安全性监测和必要的对症处理降低风险。因此，该两款药物的临床应用应根据患者特征指导治疗且必须进行密切监测：有呼吸系统和肝脏合并症者应考虑塞普替尼，肾功能不全患者应考虑普拉替尼。 临床前研究表明，SY-5007 在体外激酶试验中显示出对 RET 激酶的亚纳摩尔级别的抑制活性，包括 RET 野生型和与 MKIs 耐药相关的突变（例如，常见于TC 的RETM918T、看门突变RET V804M、溶剂前沿突变 RET G810S）；此外，SY-5007 对脱靶激酶VEGFR2 显示出高选择性。即 SY-5007 能够精准靶向治疗靶点（RET），同时减少对非目标靶点（VEGFR2）的作用，从作用机制上避免 VEGFR2 导致的非选择性抗RET 疗法中常见的心血管不良反应。

2024 年 11 月在《Signal Transduct Target Ther》发表的 SY-5007 用于RET突变实体瘤的I期临床试验结果显示，SY-5007（RP2D=160mgBID）具有良好的耐受性和可控的AEs，且在RET 突变的实体瘤（包括 NSCLC、PTC、MTC）初治和经治患者中显示出具有希望的显著疗效。安全性方面，在接受 SY-5007 治疗的患者中，57.4%的患者出现≥3 级TRAEs，最常见的是高血压（22.1%）、腹泻（16.4%）、高甘油三酯血症（6.6%）和中性粒细胞减少症（6.6%），TRSAEs 发生在 10.7%的患者中。与普拉替尼和塞普替尼相比，SY-5007 显示出独特的安全性，AE 发生率相当。疗效方面，中位随访 8.28m，mDoR=19.9m，mPFS=21.2m，1 年Dor 率和PFS率分别为 74.1%和 68.9%；在 RET 融合阳性 NSCLC 中，SY-5007 在RP2D时在初治患者中ORR=71.4%，在经治患者中 ORR=58.3%，与普拉替尼（ARROW研究中，初治ORR=72%，经治 ORR=59%）和塞普替尼（LIBRETTO-431 研究中，初治 ORR=84%；LIBRETTO-001研究中，经治 ORR=61%）报道的 ORR 相当。 截至目前，SY-5007 是全球唯一已经进入临床 III 期的国产选择性RET-TKI，其余国产/进口候选药物均处于临床 I/II 期阶段，SY-5007 进度优势明显。此外，SY-5007 在现有研究中展现出持久显著的疗效以及良好的安全性和耐受性，有望为该类患者带来更优、更新的治疗选择，且作为国产药物能够显著提高患者用药可及性。

编辑：火腿肠