2025年呼吸系统专题报告：慢阻肺治疗缺口突出，PDE34及多疗法共破局

1. 呼吸系统疾病患病率高，市场空间广阔

1.1. 慢性呼吸系统疾病患病率高，存在较大为满足需求

慢性呼吸系统疾病患病率高，以慢阻肺和哮喘为主。慢性呼吸系统疾病是全球主 要致残和致死原因之一，包括哮喘、COPD、间质性肺病和肺结节病等。根据柳叶 刀，2017 年全球慢性呼吸系统疾病患者达 5.449 亿（患病率约 7.1%），较 1990 年 增长 39.8%。COPD 是最主要的慢性呼吸系统疾病，达到全球慢性呼吸系统疾病 患者数约 55%（约 3 亿人），2017 年 COPD 全球患病率达 3.9%，而 1990 年患病 率为 3.7%，近年来在老龄化的趋势下有所提升；哮喘是患病率第二高的慢性呼吸 系统疾病，患病率从 1990 年的 3.9%下降至 2017 年的 3.6%。从年龄分布来看， 哮喘在 5-9 岁儿童中发病率最高；慢阻肺则随年龄增加患病率持续上升。

中国约 1 亿左右慢阻肺患者。根据《中国慢性阻塞性肺病基层诊疗与管理指南 （2024 年）》，2007 年对中国 7 个地区 20245 名成年人的调查结果显示，40 岁及以上人群中，慢阻肺的患病率高达 8.2%；2018 年“中国成人肺部健康研究”对 10 个省市 50991 名成年人调查结果显示，中国 20 岁及以上成年人的慢阻肺患病率为 8.6%，40 岁及以上则高达 13.7%，估算中国有 1 亿左右 COPD 患者。 慢阻肺是慢性呼吸系统致死主要原因。2017 年慢性呼吸系统疾病导致 391 万人死 亡，较 1990 年增加 18%，占全球总死亡人数 7.0%，成为全球第三大死因，仅位 列心血管疾病（死亡人数占比 31.8%）和肿瘤（死亡人数占比 17.1%）之后。慢阻 肺是慢性呼吸系统疾病致死主要原因，每 10 万人约 41.9 人死亡，占全因死亡率 5.7%；哮喘是第二大致死原因，每 10 万人约 6.48 人死亡，占全因死亡率 0.88%。

多种炎症因子的释放对气道造成损害，从而导致慢阻肺。慢性阻塞性肺病（COPD， 慢阻肺）是最常见的慢性呼吸系统疾病，香烟等物质的暴露可诱导肺实质及气道 炎症，激活巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞，多 种炎症因子可导致组织破坏，并进展为肺气肿，损害气道的防御及修复功能，最 终引起小气道纤维化和进行性不可逆气流受限。慢阻肺的特征是持续存在的气流 受限和相应的呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰）。肺量计检查吸入支气管舒 张剂后第 1 秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）＜0.7 则提示存在不完全可 逆的气流受限，即确诊慢阻肺。慢阻肺的急性加重指 14 天内以呼吸困难和/或咳 嗽和咳痰加重为特征的事件，需要给予预防与治疗策略。

EOS 与慢阻肺急性加重之间存在相关性，约 20-40%COPD 患者具有 EOS 表型。 嗜酸性粒细胞（EOS）是一种炎症细胞，参与免疫应答，正常情况下在外周血中保 持稳定状态，而当暴露于促炎因子，如 IL-3、IL-5 等，则被部分激活，迁移到炎 症部位。EOS 来源于骨髓中的造血干细胞，成熟后被释放到血液，随血液分布于 胸腺、肠道等部位，通常情况下不存在于肺部，在肺部聚集则被认为是肺内异常 炎症反应。当 EOS 进入肺部后，分泌促炎因子，包括碱性蛋白、细胞因子、趋化 因子、生长因子等，引起炎症和组织损伤；同时，胸腺基质淋巴细胞生成素是一 种 IL-17 样过敏前细胞因子，作用于 EOS 从而上调炎症细胞因子的表达。多项研 究支持，EOS 对 COPD 急性加重风险、预后等均有重要价值。约 20-40%慢阻肺 患者具有 EOS 表型。目前大部分已上市或正处于临床阶段的药物，对于血嗜酸性 粒细胞计数高的患者有更好的疗效。

COPD 存在较大未满足需求。目前 COPD 标准治疗已经沿用相同的药物长达 40 年，包括吸入性短效和长效支气管扩张剂（即长效抗胆碱能药物，LAMAs）、长效 β2 受体激动剂（LABAs）及吸入性糖皮质激素（ICS）。尽管在以上类别中有多 种获批的二联及三联疗法，但 COPD 患者仍有明显症状，且急性加重持续存在。 ICS 被用于急性加重的预防，但其与肺炎风险升高有关；LABA 及 LAMA 则对部 分患者存在心血管和泌尿道风险。因此，目前 COPD 存在较大未满足需求。

1.2. 慢阻肺涉及多个通路和靶点，上市药物仍较少

现有已上市或处于临床阶段的慢阻肺药物涉及多个靶点和通路。香烟等物质的暴 露使得上皮细胞损伤，增加上皮细胞警报素 IL-33 的表达和分泌，IL33 通过与其 跨膜受体 ST2 结合，激活下游通路；TSLP（一种 IL-7 样细胞因子）同样也是一 种上皮来源的警报素，通过 IL-7Rα和 TSLP 受体传递信号。以上两者可激活嗜酸 性粒细胞、ILC2、树突状细胞等介导 2 型免疫反应，有助于 IL-5、IL-4、IL-13 等 细胞因子的释放，从而产生过敏性炎症反应。此外，PDE3/4 通过作用于环磷酸腺 苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP），亦可抑制平滑肌收缩和抑制炎症反应。其中， ①IL33/ST2 通路：全球尚无获批药物，进度靠前的药物包括罗氏 Astegolimab、赛 诺菲/健康元 Itepekimab；②TSLP 靶点：安进/阿斯利康特泽利尤单抗（Tezepelumab） 是全球唯一上市的 TSLP 单抗，慢阻肺处于 III 期阶段；③IL-4R 靶点：度普利尤 单抗慢阻肺适应症已于 2024 年获批上市，2024 年该药销售额突破 140 亿美元； ④IL-5 靶点：GSK 美泊利珠单抗（mepolizumab）慢阻肺于 2025 年获批上市，2024 年该药销售额 22.8 亿美元；⑤PDE3/4 抑制剂：Ensifentrine 慢阻肺适应症于 2024 年获批上市，销售额环比增长明显。

不同药物的临床试验患者基数有所不同，Ensifentrine 治疗范围更大。从患者病情 严重程度而言，Dupilumab 两项试验 60.6%的患者为嗜血酸性粒细胞计数≥300 cells/μL，以及 98.2%的患者的背景治疗为接受三联疗法；美泊利珠单抗 MATINEE 试验中患者的 EOS 平均计数达 480cells/μL，且背景治疗均为三联疗法；而 ensifentrine 的 ENHANCE-1、ENHANCE-2 分别有 69%、55%患者接受 LAMA 或 LABA 治疗，以 LAMA、LABA 单药治疗为主，少部分接受 LABA/ICS、LAMA/ICS 联合治疗，几乎没有三联疗法，这也可能导致 ensifentrine 的治疗范围更大。

2. PDE3/4：患者覆盖范围更广，疗效突出

2.1. PDE3/4 抑制剂迎来大额交易

PDE3/4 在 2025 年 7 月接连迎来两项大额交易，彰显市场对 PDE3/4 靶点的认可。 2025 年 7 月 9 日，默沙东宣布收购 Verona，对价 100 亿美元，获得其明星药物 Ensifentrine；紧接着 7 月 28 日，恒瑞医药公告称，将授予 GSK PDE3/4 抑制剂 HRS-9821 的全球独家许可权利（不含大中华区）及最多 11 个项目的独家选择权， 首付款 5 亿美元，里程碑付款潜在总金额约 120 亿美元。2 项大额交易彰显 MNC 对呼吸赛道的重视，以及对 PDE3/4 靶点药物的认可。

PDE3/4 具有协同功能，可同时抑制气道平滑肌收缩和控制炎症反应。磷酸二酯酶 （PDE）3 和 4 抑制剂可作用于多种呼吸功能，PDE3 调节气道平滑肌中的环磷酸 腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP），介导支气管张力；PDE4 调节 cAMP，参 与炎症细胞活化和迁移以及支气管上皮细胞中囊性纤维化跨膜传到调节因子的刺 激。与单纯使用 PDE3 或 PDE4 抑制剂相比，PDE3/4 可同时抑制气道平滑肌收缩 及控制炎症反应，显示出协同作用。

2.2. Ensifentrine 临床数据优异，上市后销售额环比快速增长

Ensifentrine 基于优异的临床数据于 2024 年 6 月获得 FDA 批准上市。Ensifentrine 进行了 2 项 3 期临床试验，分别为 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2，用于比较其与 安慰剂的疗效差异，试验主要终点为第 12 周的 FEV1 AUC 0-12h（在 0-12 小时时 间段内，受试者第一秒用力呼气容积与时间轴之间的面积），ENHANCE-1 试验结 果显示试验组 FEV1 AUC0-12h 较基线提升 61ml，而安慰剂组下降 26ml，试验组 较安慰剂提升 87ml（p＜0.001）；ENHANCE-2 试验组较安慰剂组提升 94ml（p＜ 0.001），显示 ensifetrine 能够显著改善患者的 FEV1。此外，试验组第 12 周峰值 FEV1、晨间谷值 FEV1 同样较安慰剂组显著提升；中重度 COPD 急性加重率及第 一次发生中重度 COPD 急性加重的时间亦有改善。在 ENHANCE-1 试验中，试验 组第 24 周 E-RS 总评分（Evaluating Respiratory Symptoms in COPD total score，呼 吸道症状评分）及生活质量评分（SGRQ）分别较安慰剂组下降 1.0、2.3，结果显 著；ENHANCE-2 亦有改善趋势，但是未达到显著，可能是由于达到第 24 周之前 ENHANCE-2 安慰剂组中重度患者退出较多导致。Ensifentrine 安全性良好，不良 反应发生率与安慰剂组相当。基于此，FDA 批准 ensifentrine 上市，适应症为慢性 阻塞性肺病。

Ensifentrine 上市后销售额环比增长明显。自 2024 年 6 月上市截至 2025Q2， Ensifentrine 累计销售额达到 2.17 亿美元，2025Q2 销售额 1.03 亿美元，环比增长 44%，未来随销售人员进一步扩增、处方医生进一步覆盖，成长空间广阔。在美 国，已经使用过药物的 COPD 患者数量达 860 万人，据 Verona 的测算，每替代 1% 的患者，其收入将增加 11 亿美元。目前使用 ensifentrine 的患者中，50%都正在使 用三联疗法（LAMA/LABA/ICS），而美国约 600 万患者使用 LABA/ICS、LAMA 或 LABA 单一疗法。因此，未来 ensifentrine 的患者人群有望向使用二联疗法及单 药的患者倾斜，扩大适用范围。

Ensifentrine 剂型及适应症有待进一步扩充。Ensifentrine 还探索其他适应症，包 括单药治疗非囊性纤维化支气管扩张、囊性纤维化、哮喘等；联合 LAMA 治疗 COPD。Ensifentrine 已获批剂型为雾化剂，DPI/MDI（干粉吸入剂/定量吸入剂） 用于 COPD 维持治疗、哮喘、囊性纤维化已处于临床 II 期阶段。

2.3. 国内竞争格局温和，恒瑞已 BD，正大天晴进度领先

截至 2025 年 7 月底，国内共 3 家公司 PDE3/4 抑制剂进入临床阶段，分别是正大 天晴、恒瑞医药、海思科。

正大天晴 TQC3721 进度领先。正大天晴的吸入用 TQC3721 混悬液于 2025 年 6 月 10 日获批进入 III 期注册临床研究，是国内进度最快的 PDE3/4 抑制剂。临床 前研究显示，对比 ensifentrine，TQC3721 对 PDE3、PDE4 家族的选择性和抑制能 力更强，特别是 PDE4A、PDE4D。TQC3721 的 I 期及 IIa 期结果在 2024 年欧洲 呼吸学会国际大会（ERS International Congress 2024）展出，IIa 期临床试验以最 新重磅摘要（Late Breaking Abstract）形式入选。IIa 期临床试验入组 75 名中重度 COPD 患者，接受 TQC3721 不同剂量（BID: 0.75mg, 1.5mg, 3mg; QD: 1.5mg, 3mg, 6mg）或安慰剂，主要终点为第 4 周的 FEV1 峰值较基线变化。结果显示，①峰值 FEV1 较基线变化（给药 3h 内的最大值）：除 BID 0.75mg 组以外，其余组表现出 显著的剂量依赖性，较基线的变化从 152.8ml(0.75mg BID，p=0.543）到 246.8ml （6mg QD, p=0.0025）。②FEV1 AUC 0-12h 较基线变化：6mg QD 亚组较基线提升 173.1ml，p=0.0254；1.5mg 和 3mg（QD/BID）较基线提升 122.6-127.9ml。不良事 件发生率与安慰剂相似。IIa 期数据表明，TQC3721 耐受性良好，3h 内可快速起 效，且持续 12h，为未来进一步开展 III 期临床提供依据。 与 ensifentrine 不同的是，TQC3721 在 IIb 期临床设计中，将包含 groupA、B、E 患者，而 ensifentrine 仅包含 group A 患者；TQC3721 在 III 期临床研究中将额外 纳入双支扩剂背景（LABA+LAMA）治疗患者，覆盖更广泛的 COPD 人群。此外， TQC3721 干粉剂型正处于临床 I 期阶段，干粉剂型有望进一步提升患者依从性。

3. IL-4R：度普利尤慢阻肺已获批上市，国产进度领先

3.1. 度普利尤单抗：年销售额突破 140 亿美元，临床数据优异

IL-4Rα有两种结合模式，触发一系列炎症反应。IL-4Rα与 γc 链形成 1 型 IL-4R， 特异性结合 IL-4，表达于造血细胞；IL-4Rα与 IL-13 的低亲和力结合受体 IL-13R α1 结合，形成 2 型异二聚体复合物，可结合 IL-13 和 IL-4，表达于造血细胞和非 造血细胞（如气道上皮细胞）。IL-4 或 IL-13 与受体结合后，可触发 JAKs 的转磷 酸化和激活，从而产生过敏性炎症反应；另一方面，IL-4 和 IL-13 通过释放趋化 因子（特别是嗜酸性粒细胞趋化因子-3），可促进 2 型炎症细胞（包括嗜酸性粒细 胞）向肺部的激活和迁移。IL-4 和 IL-13 还可通过抑制 Toll 样受体信号传导，损 害鼻病毒诱导的 IFN-γ产生，导致鼻病毒复制增加，而 COPD 的急性加重通常由 病毒感染介导。

度普利尤单抗可能通过 3 种方式阻断信号传导。赛诺菲/再生元的达必妥（度普利 尤单抗注射液）是一种结合 IL-4Rα的 lgG4 人源化单克隆抗体，可能通过抑制 IL4 与 IL-4Rα的结合，和/（或）抑制 γc 与 IL-4Rα的结合，和/（或）抑制 IL-4R α与 IL-13Rα1 的结合，抑制信号传导，在多种过敏性疾病中下调 Th2 细胞介导 的炎症。

度普利尤单抗是全球首个获批的慢阻肺靶向治疗药物，结束慢阻肺创新疗法长达 十年的沉寂期。2024 年 9 月 27 日 适应症“用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳 的慢性阻塞性肺疾病成人患者”在中国上市。此次获批基于两项 III 期临床试验 BOREAS 和 NOTUS 的出色数据，临床试验以中重度 COPD 急性加重年化率为主 要终点，结果显示，治疗 52 周，中重度 COPD 急性加重年化率在试验组和对照组 分别为 0.794 和 1.156，RR 达到 0.687（p＜0.0001），即降低中重度 COPD 急性加 重年化率 31.3%；第 12 周和第 52 周 FEV1 亦得到改善，分别较安慰剂提升 83ml、 73ml，具备显著性差异。在呼气一氧化氮较高（FeNO≥20ppb）亚组中，改善效 果更好。安全性方面，度普利尤单抗和安慰剂组的不良事件发生率基本类似，彰 显良好的安全性。

3.2. 竞争格局：国产 IL-4Rα慢阻肺适应症进度领先

国产 4 款 IL-4Rα慢阻肺适应症进入临床阶段。全球共 15 款 IL-4Rα药物，其中 ①9 款为 IL-4Rα单抗，除度普利尤单抗的 COPD 适应症获批外，进展较快的包括 三生国建 SSGJ-611（慢阻肺处于临床 3 期）、康诺亚/石药的司普奇拜单抗（嗜酸 性粒细胞型慢阻肺处于临床 2/3 期、慢阻肺已批准临床）、康乃德/先声药业的乐德奇拜单抗（慢阻肺处于临床 2 期）；②5 款为 IL-4Rα双抗，整体处于偏早期阶段， 其中康方生物的 IL-4Rα/ST2 双抗 AK139（慢阻肺处于临床 1 期）、Bambusa 的 IL-4Rα/IL5 双抗 BBT002（慢阻肺处于临床 1 期）进展较快；③另有一款为先声 药业的 IL-4Rα/IL5 ADC，处于临床前研发阶段。

三生国健 SSGJ-611：根据三生国健业绩交流会材料，611 可显著改善患者 FEV1，II 期临床中期结果显示，给药第 16 周，300mg Q2W 组显示出明确的 疗效应答，在 EOS≥300cells/μL 的患者中改善更显著。截至 2025H1，SSGJ611 慢阻肺适应症 III 期临床正在入组中，II 期研究结果将发表于第 35 届欧 洲呼吸学会大会（ERS 2025）。

康诺亚/石药司普奇拜单抗（CM310）：特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、 季节性过敏性鼻炎已于 2024-2025 年先后在国内获批上市，嗜酸性粒细胞型 慢阻肺正处于临床 2/3 期。2021 年 3 月，康诺亚授权石药 CM310 在中重度 哮喘和慢阻肺等呼吸系统疾病的中华人民共和国（不包括中国香港、中国台 湾、中国澳门）独家开发及商业化许可，康诺亚获得首付款 7000 万元人民币、开发里程碑付款 1 亿元人民币，以及销售额里程碑付款和销售提成。

康乃德/先声药业乐德奇拜单抗：2023 年 11 月，先声药业获得康乃德 IL-4R α单抗 Rademikibart 大中华区开发、生产和商业化所有适应症的独家权利， 康乃德生物将收取 1.5 亿人民币首付款、至多 8.75 亿人民币里程碑付款以及 净销售额至多低双位数百分比的特许权使用费。

荃信生物 QX005N：在结节性痒疹和特应性皮炎进度较快，已达 III 期，慢阻 肺已批准临床。2024 年 7 月，荃信生物与华东医药就 QX005N 注射液签署合 作开发及市场推广服务协议，借助华东医药的经验和资源，QX005N 临床开 发和商业化环节有望进一步提速。

康方生物 AK139：AK139 是全球首个靶向 IL-4Rα/ST2 双抗，可同时阻断 IL-4、IL-13 和 IL-33/ST2 介导的炎症通路，覆盖 Th2 型炎症和非 Th2 型炎症 相关的多个上下游关键因子。目前正处于临床 I 期剂量爬坡中，预计 2025Q3 完成 I 期入组。临床前研究表明，AK139 在抑制炎症因子释放、组织炎症细 胞浸润等指标中展现出显著优于 IL-4 或 ST2 单抗的协同效应。

4. IL-5：美泊利珠单抗疗效较好，竞争格局良好

IL-5 是负责嗜酸性粒细胞分化、生长、激活、存活以及向气道募集的最重要的生 物因子。IL-5 主要来源于 Th2 淋巴细胞和 ICL2 细胞，与 IL-5 受体α亚基结合， 促使βc 亚基结合，形成 IL-5/IL-5Rα/βc 三元复合物，激活下游通路，从而促进 嗜酸性粒细胞成熟及存活。

全球范围内有 3 款 IL-5 单抗慢阻肺适应症处于上市或临床阶段，除美泊利珠单抗 已上市外，GSK 的德莫奇单抗、阿斯利康的本瑞利珠单抗的慢阻肺处于临床 3 期。

4.1. 美泊利珠单抗：EOS 计数越高，疗效越突出

嗜酸性粒细胞计数越高，美泊利珠单抗疗效越显著。GSK 的美泊利珠单抗 （mepolizumab）是 IL-5 单抗，能够高亲和力特异性结合 IL-5，阻止其与 IL-5Rα 结合。两项 III 期临床试验 METREX 和 METREO 用以评估美泊利珠单抗 100mg Q4W、300mg Q4W 的疗效和安全性，主要终点为中重度 COPD 急性加重的年化 发生率。在 METREX 试验中，患者被分为有 EOS（嗜酸性粒细胞）表型（即筛查 时基线 EOS 计数≥150cells/μL 或过去 1 年 EOS≥300cells/μL）和无 EOS 表型， 有 EOS 表型亚组急性加重年化发生率较安慰剂组显著降低，RR=0.82（p=0.04）， 第一次急性加重的时间亦显著缩短 51 天，HR=0.75（p=0.04），而 METREX 的非 EOS 亚组及 METREO 未达到显著性差异。从 meta 分析亦可看出，EOS 计数越 高，美泊利珠单抗降低急性加重发生率的效果越好。 MATINEE 临床试验（患者基线 EOS≥300cells/μL）取得显著性结果。基于以上 两项三期试验，GSK 缩小覆盖人群范围至嗜血酸性粒细胞计数≥300cells/μL，开 启第 3 个 III 期临床 MATINEE，试验取得显著性结果。试验组和对照组的中重度 COPD 急性加重年化发生率分别为 0.80 和 1.01，RR=0.79，p=0.01；第一次中重度 COPD 急性加重的时间亦有所延长，分别为 419 天和 321 天，RR=0.77，p=0.009。 试验对重度患者效果更好，重度 COPD 急性加重年化发生率为 0.10 和 0.15，RR 达 0.66；导致急诊或住院的急性加重年化发生率分别为 0.13 和 0.20，RR=0.65。 但在改善急性加重率的同时，美泊利珠单抗对患者症状无明显改善，如 E-RS 总 评分、生活质量评分、慢阻肺 CAT 评分未见显著性改善。美泊利珠单抗的组不良 事件发生率与安慰剂组相似，安全性良好。基于 MATINEE 和 MATREX III 期试 验的阳性数据，美泊利珠单抗在 2025 年 5 月 22 日于美国获批上市。

4.2. 本瑞利珠单抗：3 项 III 期研究未达终点，重度患者受益程度较好

本瑞利珠单抗开展 2 项 III 期试验，未达临床终点，重度患者受益程度较好。阿 斯利康的本瑞利珠单抗（Benralizumab）的嗜酸性粒细胞哮喘,变应性肉芽肿血管 炎已批准上市，嗜酸性粒细胞型慢性阻塞性肺疾病正处于临床 III 期阶段，慢性阻 塞性肺疾病正处于临床 I 期阶段。本瑞利珠单抗此前已在慢阻肺适应症上进行 2 项 III 期临床试验，分别为 GALATREA 和 TERRANOVA，均以失败告终。2 项试 验纳入的患者嗜血酸性粒细胞计数≥220cells/μL，背景治疗为二联疗法或三联疗 法，评估 COPD 急性加重年化发生率。在 GALATREA 试验中，30mg Q8W、100mg Q8W 组较安慰剂组 COPD 急性加重年化发生率未见显著下降，RR 分别为 0.96 和 0.83；在 TERRANOVA 试验中，10mg Q8W、30mg Q8W、100mg Q8W 组的 RR 分别为 0.85、1.04、0.93。但在两项试验的 100mg 组中，看到重度 COPD 急性加 重年化发生率较安慰剂组改善幅度较大，RR 分别为 0.57 和 0.68，提示加大剂量 针对较重症状患者或有疗效。事后分析发现，接受三联疗法、基线血嗜酸性粒细 胞计数升高且前一年有 3 次或更多急性加重的患者亚组最可能从治疗中受益。不 良事件发生率与安慰剂组相似，本瑞利珠单抗耐受性良好。 大剂量针对病情较重患者的 III 期 RESOLUTE 试验未达终点。基于此前经验， 阿斯利康本瑞利珠单抗开展第 3 个 III 期临床试验，用以评估 100mg Q4W 本瑞利 珠单抗针对有频繁恶化史的中度至极重度 COPD 患者的疗效和安全性，主要终点 依然为中重度 COPD 急性加重年化率。2025 年 9 月 17 日，阿斯利康宣布 RESOLUTE 试验虽然显示出数值上的改善，但未能达到主要终点的统计学显著性。

5. TSLP：特泽利尤显示初步疗效，国产差异化创新

5.1. 特泽利尤单抗：有待进一步评估高 BEC 亚组的疗效

TSLP 通过多种途径促进炎症细胞因子增加。TSLP 是一种上皮来源的警报素，是 一种 IL-7 样细胞因子，通过 IL-7Rα和 TSLP 受体传递信号。TSLP 在上皮损伤时 产生，并通过作用于 CD4⁺辅助 T 细胞、CD8⁺细胞毒性 T 细胞、B 细胞、肥大 细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和固有淋巴细胞发挥作用。TSLP 对嗜酸性粒 细胞和 ILC2s 的直接作用，以及对树突状细胞抗原呈递和 Th2 细胞分化的作用， 均有助于 COPD 中 2 型炎症细胞因子产生增加。COPD 患者气道中 TSLP 浓度升 高，病毒感染可增加上皮细胞中 TSLP 的表达，显示 TSLP 在 COPD 急性加重中 起作用。

特泽利尤单抗慢阻肺 IIa 期未达主要终点，但 BEC 水平越高，疗效越强。安进/ 阿斯利康特泽利尤单抗（Tezepelumab）是目前全球唯一已上市的 TSLP 单抗，最 先于美国获批成人及≥12 岁人群的哮喘（2021 年 12 月），随后分别在欧洲及日本 获批上市，目前慢阻肺处于临床 III 期阶段。Tezepelumab 的慢阻肺 IIa 期临床 （COURSE IIa）数据已读出，以中重度慢阻肺急性加重年化率作为主要终点，结 果显示试验组与对照组分别为 1.75 和 2.11，R=0.83，p=0.1042，未达到显著性。 但亚组分析显示，BEC（血嗜酸性粒细胞计数）水平越高，差异越显著，在 BEC ＜150cell/μL、BEC≥150cell/μL，BEC≥300 cell/μL 亚组中，中重度 COPD 急 性加重率 RR 分别为 1.19、0.63、0.54。未来仍需进一步评估 tezepelumab 对中度 至极重度 COPD 患者的疗效。此外，Tezepelumab 的安全性表现与安慰剂基本相 当，耐受性良好。

5.2. 竞争格局：国产差异化创新，竞争格局温和

全球目前共 12 款 TSLP 靶向药物慢阻肺适应症进入临床阶段或已批准临床，另有 5 款处于临床前阶段。其中①11 款为 TSLP 单抗，除特泽利尤单抗进入临床 III 期 外，博奥信/正大天晴 Bosakitug、荃信生物/健康元 JKN2401、默沙东 solrikitug、 诺华 APG333 进入临床 II 期阶段；②4 款为 TSLP 双抗，其中康诺亚 TSLP/IL13 双抗 CM512 进入临床 II 期，其余仍处于临床前的早期研发阶段。

正大天晴拥有博奥信 Bosakitug/TQC2731 的大中华区开发及商业化的权利， Bosakitug 已有哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉在中国开展 III 期临床试验，慢阻 肺处于临床 II 期阶段。2024 年 12 月 5 日，中国生物制药、博奥信与 Aclaris 达成全球合作协议，Aclaris 获得 TQC2731 和另一款临床前产品在全球（除 中国大陆、中国澳门、中国香港、中国台湾）的开发、生产和商业化的独家 授权。Aclaris 支付 4000 万美元首付款、Aclaris 19.9%股权（按 2024 年 12 月 4 日收盘价计算，总价值近 5400 万美元）、超 9 亿美元的研发及销售里程碑 付款、单位数比例销售分成。中国生物制药将获得以上交易对价的一部分。 根据 Aclaris，临床前试验表明，①Bosakitug 具有极强的亲和力，与 TSLP 的 结合效力较特泽利尤单抗高 60 倍；②解离速率低，可长时间发挥作用，半衰 期约 23 天；③可结合 TSLP 特定位点，从而带来更精准、更稳定的抑制效果。

荃信生物/健康元 QX008N/JKN2401：2024 年 1 月，荃信生物与健康元签订 技术转移协议，授予健康元在中国内地、中国香港及中国澳门开发、制造及 商业化 QX008N 的独家权利。根据荃信生物招股书，在 Ia 期，QX008N 表现 出优于内部制备的特泽利尤单抗类似物的效力，并表现出良好的安全性。目 前慢阻肺适应症已完成 II 临床试验入组，预计 2026H1 进入 III 期阶段并实现 首例患者入组。

诺华 Ecleralimab：慢阻肺正处于临床 II 期阶段，II 期临床试验（NCT04882124） 纳入 37 例 COPD 患者，随机分为 Ecleralimab 8mg 组、Ecleralimab 4mg 组、 安慰剂组，主要终点为第 12 周 E-RS 评分，结果显示，三组的 E-RS 评分分 别-2.7、-1.1、-0.1，8mg 组显示出较好疗效。

康诺亚 TSLP/IL13 双抗 CM512：CM512 是全球首款长效 TSLP/IL-13 双抗， 目前慢阻肺处于临床 II 期阶段，可同时抑制 TSLP 诱导的早期炎症，并阻断 IL-13 驱动的皮肤和呼吸道病例症状，人体半衰期约 70 天，有望实现超 3 个 月给药间隔。临床前研究展现出良好的效能及安全性。2024 年 7 月 9 日，康 诺亚授予 Belenos 在全球（不包括大中华地区）开发、生产及商业化 CM512 及 CM536 的独家权利，对价为 1500 万美元的首付款和近期付款、Belenos 约 30.01%的股权、里程碑付款最多 1.7 亿美元、以及一定的销售分成。交割后 康诺亚全资附属公司一桥香港和 Orbimed 分别持有 Belenos 股权 30.01%、 50.26%。

6. ST2/IL33：全球尚无获批药物，国产早期数据优异

IL33/ST2 是 IL-4/IL-13 的上游通路，具有更广泛的药理作用。IL33/ST2 通路是赛 诺菲已上市药品 Dupilumab 所针对的 IL-4/IL-13 信号传导通路的上游通路，具有 更广泛的药理作用。IL-33 在气道上皮中作为警报素发挥作用，上皮损伤信号可增 加 IL-33 的表达和分泌，通过其跨膜受体（IL-1RL1，又称 ST2）激活部分免疫细 胞和结构细胞的固有免疫反应，产生 IL-4、IL-5、IL-9 等 2 型细胞因子；以及激 活 ST2+Tregs、CD8+T 细胞和巨噬细胞，介导 1 型免疫反应。动物模型显示，暴 露于香烟烟雾的小鼠肺中 IL-33 和 ST2 的表达升高，阻断 IL-33 通路能够使炎症 正常化；COPD 患者的 IL-33 和 ST2 表达亦升高。

罗氏 Astegolimab：罗氏于 2025 年 7 月 21 日公布 ST2 单抗 Astegolimab 的两 项临床试验结果，ALIENTO（IIb 期）及 ARNASA（III 期），两项试验不限 制嗜血酸性粒细胞计数，主要终点均为 COPD 急性加重年化发生率。 ALIENTO（IIb 期）急性加重年化率较安慰剂组显著降低 15.4%，而 ARNASA （III 期）未达到主要终点，较安慰剂降低 14.5%，Astegolimab 安全性良好， 详细结果将在即将举行的医学会议上分享。从试验数据可以看出， Astegolimab 对 COPD 患者的急性加重率的改善效果较为有限，期待更多亚 组数据读出。

赛诺菲/健康元 Itepekimab：两项 III 期关键临床 AERIFY-1 和 AERIFY-2 已于 2025 年 5 月底读出数据，两项试验分别纳入 1127 例和 953 例患者，用以评 估 Itepekimab Q2W 和 Q4W 与安慰剂在 COPD 患者中的疗效和安全性，主要 终点为急性加重年化发生率。在 AERIFY-1 中，Itepekimab Q2W 和 Q4W 第 52 周 COPD 急性加重年化发生率分别较安慰剂组显著降低 27%和 21%，而 AERIFY-2 试验中，两个剂量组较安慰剂在急性加重指标上有改善趋势，但不 显著。Itepekimab 安全性良好，TEAE 发生率与安慰剂组相似。

阿斯利康 Tozorakimab：II 期临床 FRONTIER-4 纳入背景治疗为二联及三联 的 COPD 患者，比较 Tozorakimab Q4W 与安慰剂的疗效与安全性，主要终点 设置为第 12 周支气管扩张剂使用前 FEV1。试验结果显示，试验组和对照组 支气管扩张剂使用前 FEV1 分别为+19ml 和-5ml，p=0.216，Tozorakimab 具有 改善 FEV1 的趋势但不具备统计学意义。在亚组中，过去 12 个月有≥2 次急 性加重的患者 pre-BD FEV1 较安慰剂组提升 69ml（p=0.072），不具备统计学 意义但改善趋势有所扩大；基线 BEC≥150cells/μL 患者 pre-BD FEV1 较安 慰剂组提升 82ml（p=0.031），具备显著差异。因此，尽管在整体人群中未达 到统计学差异，但急性加重风险较高或 BEC 水平较高的患者可能是潜在应 答人群。阿斯利康目前正在推进 4 项 III 期临床，以进一步验证 Tozorakimab 的疗效和安全性。

迈威生物 9MW1911：公司分别于 2022 年 10 月和 2023 年 6 月在中国完成针 对健康受试者的两项 I 期临床试验，试验结果显示 9MW1911 安全且耐受性 良好（首次人体研究结果将在 ERS 2025 公布）。2023 年 5 月启动针对 COPD 患者的 Ib/IIa 期临床试验，预计 2025H2 完成 IIa 期受试者随访。根据 Ib 期 32 例受试者的初步数据，24 周中重度 AECOPD 年化发生率随剂量升高有降 低趋势，其中900mg剂量组与安慰剂组之差的最小二乘估计为-1.709，p=0.046， 具有统计学意义。2025 年 6 月，公司启动 II 期随机双盲、安慰剂平行对照临 床研究，评估 9MW1911 的有效性和剂量效应关系，并探索最佳给药方案，7 月已完成首例给药，公司计划在评估 II 期临床研究结果的基础上，有望于 2026 年底启动 III 期临床研究。

正大天晴 TQC2938：目前正处于临床 II 期阶段，I 期临床数据于 2025 年 5 月 读出，结果显示 TQC2938 在健康中国成年人中给药的所有剂量下耐受性良 好，支持在 COPD 和其他相关疾病的进一步临床开发。

编辑：火腿肠