2025年自免行业报告：双靶协同拓展治疗边界，重视TSLP类双抗迭代潜力

高患病基数孕育大市场，新需求仍待满足

高患病基数人群孕育大市场，大市场催生药物新需求

Dupi的适应症相当广泛，皮科领域特应性皮炎、结节性痒疹和慢性自发 性荨麻疹，呼吸科的哮喘、COPD和鼻窦炎以及消化道领域的EoE。进一步 来看Dupi覆盖的核心适应症特应性皮炎（AD）、哮喘、COPD患病人数庞 大，均为千万人数级别。拆分到生物制剂可及，对应的患者加总也近900 万人。正是高患病基数人群孕育大市场，使得Dupi成为年销售突破100亿 美金的分子。而拥有高基数人群的大适应症也会催生新的治疗需求。

而在大市场+多患者的基础上，同时考虑到自免疾病的“慢病”的属性， 长期用药中即便存在Dupi这样的广谱药物，我们认为必然也会存在未满 足需求，会催生新的治疗需求。而同样与之对应的，在AD和哮喘领域俨 然仍是过去的几年布局管线数目最近最多的两类疾病。（AD+13，哮喘 +10）。

什么是现有疗法下仍未满足的关键需求？

站在研发者的角度而言，要在二型炎症领域和Dupi竞争甚至超越Dupi，关键是解决现有疗法下的仍未满足的需求。长效化：Q2W在生物制剂中仍处较高频率，通过更长的给药间隔才能够在长期用药的管理发挥优势。 疗效提升：皮肤科领域的效果仍有提升的空间（如皮损的修复提升、瘙痒止痒效果提升）；哮喘/COPD各项功能指 标的改善。 受限人群的扩大：主要系在哮喘和COPD领域中，对于病人的表型存在嗜酸性的筛选(Eos ≥300/μl)。

从二型炎症发病机制看靶点组合选择

回归到疾病的机制而言，AD、哮喘、慢性荨麻疹、慢性痒 疹和慢性鼻窦炎伴息肉等影响了30%人群的病症均为二型炎 症（Type 2 diseases），其发病的机制复杂。涉及到了多 种不同细胞之间的互相作用，详可见右图。而在不同细胞 之间的受体、分泌的配体等是治疗的重要靶标。

在特应性皮炎等领域，多数单抗的临床试验折戟，双抗的 开发有望成为下一代方向。TSLP和IL33单抗在AD为代表的 二型炎症中并未展现较好的疗效，因此临床多数以终止告 终。我们认为，这预示着二型炎症下游靶点的重要性，同 时基于IL-4R的重要性在临床中得到验证的前提下，将其与 上游靶点结合开发双抗是自免迭代的极具潜力的方向。

聚焦适应症+双靶协同，关注率先PoC管线

呼吸科：双抗展现疗效协同潜力，有望率先兑现协同价值

总览：呼吸科领域（以哮喘和COPD为代表）需要长期的病程管理，从而导致患者产生耐药性，因此后线用药（尤其是 COPD）是亟待解决的难题。目前获批的生物制剂均为单靶点抑制，新一代生物制剂证明了靶点（IL-4R\IL-33\TSLP） 在呼吸领域的有效性。在双靶点的角度来看，基于上下游共同抑制的理解，拥有不同的组合，主要仍围绕以下几个靶 点：IL-4R\IL-33\TSLP\IL-5。其中，我们看好TSLP X IL-13（IL-4R）的双靶点组合，在于以下： 从机制和疗效来看两者互补性好，在临床试验已经初步证实了抬升现有（单靶点）疗法疗效的潜力。 受益人群的扩围：TSLP单抗获批哮喘对于人群并不存在限制，双抗有望延续其广谱特性。 安全性：参考Lunsekimig的1b期数据，耐受性良好，未出现严重的TEAEs。

生物制剂治疗哮喘/COPD市场空间广阔

哮喘生物制剂市场：据估计2023年US+EU+JP哮喘生物制剂市场达到 ~75亿美金，其中美国市场约60亿美金。到2025年预计有5款哮喘生 物制剂年销售超过 10亿美金。从现有格局来看， Dupi(IL-4R)占 30%,Xolair（IgE）占25%、Nucala （IL-5）占19%、Fasenra (IL5Rα)占17%、Tezspire（TSLP）占9%。值得一提的是， Tezspire在 在美国的首个商业化年度新开处方占比超过20%。据阿斯利康2024年 报，Tezspire全年收入达到12.19亿美元，同比增长87%表现出色。 公司预计其峰值超30亿美金。预计整体市场保持~6%的CAGR，到2032 年有望达到120亿美金，届时的市场份额主要由Dupi+Tezspire占据。

COPD生物制剂市场：预计2033年达到230亿美金。从患病人群来看， 预计美国现有110万严重COPD患者，2033年全球范围有350万人。从 现有生物制剂（含进入3期临床）来看，预计2033年市场主要由Dupi （33%）、Tezspire(25%)、Itepekimab（20%,IL-33抗体药物）占据， 对应的销售额预计76亿、58亿、46亿美金。

哮喘-生物制剂系统性疗效对比：IL-5R/IL-4R/IL-5/IgE和TSLP

参考Agache等人发表的关于重度哮喘生物制剂疗法的系统性综述（详见下页表格）,我们认为有以下结论值得关注。 年化哮喘急性加重率的改善是首要的治疗目标。综述对于该指标的改善幅度（绝对值）和加重率的IRR进行了测算。从绝对值的改善幅度和相对值（用1-IRR来衡量）来看，Dupi(IL-4R)和Reslizumab（IL-5，IV）疗效相当，绝对值下降0.9~1，相对改善达到54%~56%。此外，Tezepelumab（TSLP）在这两项指标上亦表现突出发作率的改善达到56%（注：该项数据来自临床三期，并非按照相同的方式重新计算得出） 。其他疗效指标：哮喘控制率评分（ACQ）、生活质量改善（AQLQ）、OCS依赖和FEV1比较来看，Dupi的各项排名都靠前，体现了在呼吸科领域极大的疗效优势。 安全性上，由于各组的基线不同（不同组别中SoC的年化哮喘急性加重率有所不同）表现差异较大，综合来看依旧体现了生物制剂安全可靠的优势。 值得一提的是，上述的其他疗效指标中现有的生物制剂大多无法达到最小重要差异MID（在临床或健康相关研究中，患者或医生能够感知到的、具有实际意义的最小治疗效果差异值）。我们认为这意味着下一代的药物在满足年化哮喘急性加重率（主要终点）的同时，能够改善病人生活质量达到MID及以上的效果，亦是对现有疗法突破的有效途径。

特应性皮炎：双抗站在Dupi的肩膀上，有望实现迭代

如何理解特应性皮炎领域的治疗需求？安全性+皮损修复有效性+止瘙痒效果。 目前EASI75和IGA 0/1的响应率为双终点，即皮损的修复是首要考虑的疗效终点；其次NRS（瘙痒的评分）往往 作为次要终点，作为核心的症状之一，依旧不容忽视。我们注意到的是乌帕替尼（JAK小分子抑制剂）在EASI75 和NRS的层面在16周的诱导期内显著优于于Dupi（参考Level Up头对头试验），但是由于JAK抑制剂存在感染、 心血管事件等黑框警告，因此在临床上的使用Dupi会更具优势。因此，我们认为安全性、皮损修复有效性和止 瘙痒效果均需要着重考虑。

小结：关注进展靠前的TSLP类双抗

从目前的数据来看，TSLPXIL13、TSLPXIL-4R等最有望在哮喘、COPD领域率先实现突破，在限制人群的扩围和疗效 上能够拓展Dupi的边界，而在AD的领域我们认为其疗效上的边界仍有待观察。 在现有靶点的组合基础上，我们认为包含TSLP和IL-4R通路的双靶点抗体值得关注，在于： 已有的临床数据初步证明了两者在二型炎症（哮喘）中的协同作用，有望在其他适应症中持续拓展。 其他不同靶点的组合间的协同作用仍存在不确定性（参考IL-33+IL-4R的combo疗法），需要通过试验来佐证。 双抗的临床进展推进更为靠前，拥有先发的竞争优势。

重点公司分析

赛诺菲：TSLPXIL13 纳米抗体全球进展领先

Lunsekimig是一款双特异性TSLP/IL-13 纳米抗体构建体，能够抑制这两种细胞因子的功能。它是一种 五聚体分子：两个纳米抗体构建针对TSLP 的不同表位结合，两个纳米抗体构建针对 IL-13 的不同表 位，还有一个纳米抗体构建与白蛋白结合以延长半衰期。

辉瑞：IL-4/IL13/TSLP和IL-4/IL-13/IL-33三抗

辉瑞开发了两个自免的三抗：IL-4/IL13/TSLP和IL-4/IL-13/IL-33三抗。从早期的数据来看，前者有望 实现拓宽疗效；后者有望增强止痒的效果。 从公司Pipeline公布来看，两款药物均进入了2期临床阶段，此外除了AD适应症外, IL-4/IL13/TSLP同 样布局了哮喘适应症。

康诺亚：TSLPXIL13国内进度领先

康诺亚CM512系全球首款长效（TSLP x IL-13）双阻断剂。正在积极推进CM512治疗中重度AD、CRSwNP、 哮喘、COPD、慢性自发性荨麻疹等多项临床II期试验。临床进展来看，国内同类第一，全球仅次于 sanofi的Lunsekimig。 CM512药物半衰期约70天，优于同类产品赛诺菲Lunsekimig（约10天），免疫原性低。

信达生物：TSLP/IL-4Rα同类首创的免疫双抗分子

信达生物IBI3002系全球同类首创的免疫双抗分子，亦是公司全球创新战略中新一批PoC研究的重要一员。 目前，中澳临床I期研究进行中，2025年下半年读出初步数据。目前已在哮喘患者中有初步疗效信号， 有望实现效力提升，覆盖更广泛人群。同时，公司哮喘的二期研究有望于2025年底启动。

报告节选：

编辑：火腿肠