2024年赛生药业研究报告：创新添动能，老牌Pharma正启航

1. 新赛生：创新注入增长动力，国际老牌 Pharma 正启航

赛生药业的历史可追溯到 1990 年，其前身是 SciClone U，于 1992 年在纳斯达克上 市，作为一家老牌上市公司，赛生早已建立了扎实的合规、运营及全球标准的质量保证 体系。2013 年新的中国管理团队加入公司，打造特色的“GTP Model”商业化模式，建 立起了创新产品的全生命周期管理能力。2021 年“全新”的赛生药业于港股上市，专注于 肿瘤及重症感染领域，深耕在中国和亚洲其他新兴市场，正从一家单一产品的公司，迅 速转型成为一家拥有研发和商业化节奏均衡的产品管线的生物制药 Pharma。

1.1. 管线布局：日达仙焕新生，布局多款“FIC&BIC”创新管线

畅销近 30 年的日达仙是赛生药业当前立足的基本盘，公司凭借日达仙完成了在肿 瘤和重症感染治疗领域的全科室布局，建立起出色的商业化能力，创新的 GTP（GOTO-Patient，直达患者）逐渐成熟。赛生药业的收入来自于自有产品日达仙、授权引入 产品以及为业务合作伙伴推广产品。自研产品日达仙收入占比约 80%，历经多次政策利 空，10 余年依然维持稳健增长；赛生药业的第二部分收入来自为辉瑞及百特等在中国销 售推广的多款产品，集中在肿瘤领域；第三部分为创新药收入，赛生药业正加速创新转 型，授权引进新药产品适应症涵盖实体瘤以及细菌感染等感染，未来将有更多创新药上 市加入，创新药业务也将成为赛生得强劲增长动能。

公司避开同质化竞争激烈的研发领域，重点开发 First–in-class 与 Best-in-class 产 品，已经建立起差异化、全梯队的创新管线。赛生药业正加速创新转型，通过引进，围 绕优势科室拓展确定性管线，打造具有差异化优势的创新药产品管线，未来凭借强大的 商业化能力，成为拥有平衡管线、研发和商业化多轮驱动的国际领先生物制药公司。

超级抗生素：2023 年 3 月，新型抗菌药物 Vaborem（注射用美罗培南韦博巴 坦）的临床试验申请获得 NMPA 批准。2023 年 7 月，Vaborem 在中国开展的 III 期临床试验完成首例入组给药。Vaborem 有望成为碳青霉烯类耐药肠杆菌科 细菌（CRE）感染的治疗优选。我们预计 Vaborem 于 2025 年开始商业化。

艾拉司群：艾拉司群于 2023 年 1 月获得 FDA 批准，是全球首个且唯一上市的 口服 SERD 类产品，赛生拥有中国权益，我们预计于 2025 年开始全面商业化。 ORSERDU（艾拉司群）也正在进行乳腺癌的多项临床试验，包括单独治疗和 联合治疗：ELEVATE（NCT0556322）、ELECTRA（NCT005386108）以及 ELCIN （NCT05596409）。我们预计艾拉司群于 2025 年开始商业化。

RRx-001：RRx-001 靶向 CD47–SIRPα 轴，是 FIC 潜质小分子，RRx-001 有望 填补小细胞肺癌三线及以上治疗的临床需求。目前正在进行针对小细胞肺癌 （SCLC）适应症的Ⅲ期临床试验，预计于 2024 年下半年进行中期分析，于 2025 年提交 NDA。

日达仙：正在发掘胸腺法新在肿瘤免疫治疗中的特殊价值，进一步加强生命周 期管理，两项关于胸腺法新的研究以线上摘要的形式入选 2023 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。

那西妥单抗：人源化 GD2 单抗达佑泽（那西妥单抗）于 2023 年在国内正式商 业化上市，为高危神经母细胞瘤患者带来了免疫治疗新选择。

1.2. 管理层具有多年的 MNC 管理经验，董事成员产业资源雄厚。

赛生药业管理团队专业且经验丰富，全部具有多年的 MNC 管理经验。公司总裁及 CEO 赵宏先生是商业化领域的领袖，先后就职于西安杨森、诺华制药、先声药业等。毛 力为世界闻名的肿瘤学专家，拥有逾 35 年的海内外肿瘤领域临床实践经验，以及产品 研发及临床开发管理经验。负责免疫事业部的贾敏在医药行业拥有近 25 年的销售及市 场开发经验。 赛生药业董事成员专业能力强，多年深耕医药产业。李振福是公司的非执行董事兼 董事长，也是德福资本创始人，自 2010 年 2 月起担任德福资本的总裁兼首席执行官。 此外公司的董事还包括北京大学国家发展研究院经济学博雅特聘教授、北京大学经济管 理学部经济学长江学者特聘教授及副院长刘国恩，上海泓博智源医药股份有限公司创始 人、董事长兼 CEO 陈平，美敦力高级副总裁、大中华区总裁以及全球执行委员会成员 顾玉韶，哈佛大学 ALI 会员 Wendy Hayes 等。

赛生药业股权相对分散，德福资本为其最大股东。赛生药业股东架构中，截至 2023 年中报，第一大股东李振福的德福资本通过 GL Trade Investment、GL Glee Investment 合 计持股 31.54%；孟亮的上达资本通过 Ascendent Silver 持股 10%；中银旗下的安翰持股 7.67%。德福是赛生药业的控股股东，持续为赛生药业聚焦战略、进行重组优化结构、 提供政府事务支持、进行产品引进、设计激励机制等提供支持。

1.3. 商业模式攻防兼备，BD 优势构建差异化产品管线

赛生药业的商业模式为一种“轻资产”和闭环型的运作模式，赛生模式攻防兼备。 业务构成包括自有产品商业化、推广服务模式和授权引进模式。日达仙和推广服务使当前的赛生药业拥有稳定增长的收入和利润，为公司的合作授权及潜在并购提供充足现金 流，而授权和 BD 模式使赛生不断扩展创新管线组合。赛生模式拥有安全底座的同时， 创新药未来长期具备非常强劲的进击能力。

License-in 模式已发展多年，是跨国巨头保持长期增长的主要模式，License-in 模 式最核心的是“选品”，恰是赛生关键能力之一。赛生药业看重长期主义，注重产品的 投资回报率，而不一味追求热点，故而对于产品的选择较为谨慎，肿瘤和重症感染领域 是赛生药业聚焦的重点。赛生的国际化和创新基金领先于同行，在关联全球网络方面， 赛生药业得以凭借董事会成员和国内外合作伙伴推荐等多种方式广开渠道，赛生药业的 完备架构使公司有能力从医学、商业、注册和财务等多角度全方位管理风险，为商业成 功打好基础。与此同时，决策层深度参与，确保项目评估和谈判速度。 在创新药产品的开发模式上，赛生药业通过与国内外学术机构、创新型企业积极合 作，如通过联合实验室共同开发产品，利用赛生在现金流、临床开发、商业化方面的优 势，孵化和上市更多前沿产品。

并购是赛生药业未来重要发展战略之一，有望成为集科学发现、医学转化、临床开 发和商业化的综合性 Pharma。中国生物医药行业集中度不断提高，企业并购是行业发展的必然结果，亦有利于综合能力和行业水平的提升，当前相当一部分 Biotech 面临独 立发展的很大生存压力，未来 Biotech“牵手”更具商业化能力和资金实力的药企必然是 行业主升浪。

1.4. 赛生拥有优秀的盈利能力以及卓越的营运效率，分红回购回馈股东

日达仙贡献核心收入，创新药板块未来可期。2023 年上半年，赛生药业实现收入 16.03 亿元，较上年同期增长 8.7%，2017 年至 2022 年收入的 CAGR 达到 18%，业绩增 速非常稳健。从收入结构来看，核心产品日大仙贡献 83.2%的收入比例，2023 年 H1 实 现 13.34 亿收入，胸腺法新 VBP 已执行逾 1 年（日达仙落标），依然保持增长。推广产 品收入占比约 10%，引进创新药产品占比约 7%，引进创新药板块伴随多款大单品的逐 步商业化，将成为比日达仙更强的业绩驱动。

盈利能力显著，利润增长稳健。赛生 2023 年 H1 纯利增长 18.4%至 6.3 亿元，全年 有望超 10 亿元，营业利润在 2017 年至 2022 年的 CAGR 达到 102%，公司核心业务利 润和净利润均保持持续增长。公司的毛利常年维持在 75%以上，净利率在 35%以上。

赛生坚守高合规标准，不断开拓商业化创新，通过 GTP Model 赋能，营销费用逐 年降低。逐渐增加的商业化产品和日达仙在销售上协同，近年来销售费用率稳定维持在 25%或以下，在业内平均水平以下。公司的销售效率属于同业顶级水平，目前 700+的专 业销售团队，创造人均产出 350 万，是同业可比公司的接近一倍，体现出赛生药业强大 的商业化能力。

公司加大回购力度，提高股东回报。2023 年 3 月，公司成功完成一项现金要约回 购，以每股 10.06 港元的价格回购并注销股份超 7,700 万股（约占公司总股本的 11%）。 2023 年以来，公司用于股票回购和年报派息的资金总额达到 10.43 亿港元，超过了 2022 年全年净利润。2023 年 3 月，公司股票获纳入沪港通下港股通。2023 年 5 月，公司股 票获纳入 MSCI 中国小型股指数。

2. GTP 模式创新营销方式，药品全生命周期管理卓有成效

2.1. 日达仙生命周期长青，长期保持稳健增长

2.1.1. 日达仙政策利空出尽，构筑良好的品牌壁垒和忠诚度

胸腺肽是由胸腺产生的一组具有生物活性的多肽，从胸腺肽到胸腺五肽，再到胸腺 法新，无论是安全性还是有效性都有质的飞跃。胸腺肽可促进 T 细胞的分化和发育，并 增强机体的免疫调控功能。青春期后人体的胸腺逐渐退化，无法正常分泌胸腺肽。目前 比较常用是胸腺肽类药物，主要包括胸腺法新（胸腺肽α1）、胸腺五肽、胸腺肽三种。 虽然同样是胸腺肽类药物，但其实它们的生理功能有差异，疗效和安全性的差异也比较 大。胸腺法新在有效性上也更上一层楼，作为胸腺肽中活性最强的成分，成功拓展至肿 瘤领域，成为辅助治疗选择之一，其免疫活性高达胸腺肽组织提取物的数千倍。

日达仙是胸腺法新的原研产品，胸腺法新又名胸腺肽α1，是从胸腺肽组分 5（简称 TF5）中提取纯化出来的，由 28 个氨基酸组成。它是一种化学合成药物，与人体天然的 胸腺肽 α1 在化学结构和空间结构均一致，从而保证了其生物活性与人体天然胸腺肽 α1 完全一致。胸腺法新具有多重免疫调节的功能，包括促进 T 细胞分化、发育，增加自然 杀伤性细胞的活性等。 1996 年，SciClone US 出产的胸腺法新（商品名：日达仙）获批在中国上市，从此 日达仙以进口药身份在中国进行深耕。因为广泛的适应证使用范围，促使日达仙的用量 逐年攀升，成为赛生药业重磅产品，2022 年销售额达到 22 亿人民币。

日达仙作为胸腺法新的原研药物，在面临数个政策利空后依然稳健增长，包括（1） VBP 失标；（2）医保政策变更、（3）省市集中招标过程中的变动、（4）价格波动以及（5） 有关辅助疗法的担忧等外部市场挑战的情况下，销售收入依然保持稳定的增长（2017- 2022 年 CAGR 为 14.3%）。日达仙自 2017 年以来相继在多省地方医保目录中受限，目 前日达仙属于自费产品，处于利空出尽状态。日达仙长期维持稳健增长主要有三大支撑 因素： （1）GTP 模式创新营销，院外是日达仙的核心市场：由于仿制药的竞争，以及院 内使用受限、医保报销受限等因素，赛生 2015 年开始，在业内率先开创数字化+零售的 GTP-model 打通院内院外市场，通过药房渠道提高可及性，2022 年接入互联网医院进行 全国推广。2023 年通过 GTP 模式的销售占比达到约 78%（2016 年仅 17%）。 （2）日达仙拥有良好的医患口碑和品牌效应：日达仙相比于仿制药纯度高、吸收 好、副作用更低，十多年使日达仙积累了良好的医患口碑，打造出胸腺法新的高端品牌 认知度，并因此获得了高产品忠诚度，实现 30%以上复购率。 （3）持续投入学术推广，不断扩大日达仙的临床用途：目前日达仙已经纳入超过 20 项国家官方权威专家共识，覆盖肿瘤和感染，相比仿制药有更优质的循证医学证据。

患者需求造就的庞大市场规模，吸引众多药企入场“分羹”，仿制药企业后起追赶、 竭力拼价，但是，日达仙仍然地位稳固，且在不断侵蚀仿制药产品的市场份额。从零售 端销售数据来看，2017 年日达仙在整体市场销售额上占比为 90.36%，在 2023 年 Q1-Q3 占比提升至 94.08%，且是在仿制药品牌增加的情况下。从销售量端的统计数据来看， 2017 年日达仙在量的占比为 66.31%，而到 2023 年 Q1-Q3 此占比达到 73.03%，占比逐 步提升。

2.1.2. 日达仙重塑免疫治疗格局，开启第二成长曲线

日达仙（胸腺法新）是目前临床中应用最广泛、依据最强的胸腺肽药品，广泛应用 在泛肿瘤科以及泛感染科室，有非常强的学术证据支撑，是其生命力长久不衰的原因之一。日达仙获批准用于治疗慢性乙型肝炎及免疫功能受损患者的疫苗增强剂。除官方适 应症外，截至到 2023 年中报，日达仙已经纳入超过 20 项国家官方权威专家共识，在国 家卫健委及中华医学会和中国临床肿瘤学会等专业协会发布的治疗指南中，日达仙亦被 列为治疗脓毒症、胰腺癌、肝癌，胃癌、淋巴瘤及新型冠状病毒的药物。基于 30 万患 者的上市后治疗经验和超过 70 个临床试验，临床证据明确，安全性极高。

日达仙正在开启第二增长曲线，日达仙在肿瘤免疫治疗时代前景广阔，有望提升日 达仙临床治疗地位，重塑免疫治疗格局。胸腺法新与免疫检查点抑制剂、放化疗等联合 可能具有协同作用，提高患者对免疫治疗的敏感性、应答率、肿瘤缓解深度和持久性， 提高免疫检查点抑制剂（ICIs）的生存获益和免疫相关不良反应。大样本结果证明术后 持续注射日达仙能降低患者的复发风险和死亡风险。筛选出 1027 名患者纳入对照组， 与注射胸腺法新的 1027 名患者进行比对，观察组和对照 5 年 PFS 为 77.3%和 64.7%、5 年 OS 为 83.3%和 72.7%。

日达仙在局晚期非小细胞肺癌接受同步放化疗序贯免疫巩固治疗的初步分析（2023 ASCO），初步揭示了胸腺法新在肿瘤免疫治疗中的特殊价值。生存数据方面，中位随访 28.3 个月， Tα-1+免疫巩固治疗组和 Tα-1+CCRT 组在数值上明显长于对照组（分别为 26.1 个月、15.3 个月、12.6 个月，P=0.116）；而中位 OS 较对照组显著改善（分别为未 达到、26 个月、16.5 个月，P=0.046），这一结果提示胸腺法新或可通过减少炎症因子的 负性影响，改善肿瘤免疫微环境，增效免疫治疗。

公司正在进行临床研究，以扩大其在肿瘤、重症感染、疫苗及其他治疗领域的临床 应用，在中国、美国、意大利等国家，针对不同适应症进行临床研究，并推进注册上市。

2.2. GTP 模式打通院内院外市场，强化产品全生命周期的管理

创新模式 GTP（GO-TO-Patient，直达患者）不断升级，目前已迭代至 GTP 6.2 版， 在疾病知识科普、院外健康管理、专业 DTP（Direct to Patient）服务全覆盖的基础上， 集成智能问诊等功能，进一步提升医患互动效率。截至 2023 年 6 月 30 日，GTP 平台注 册医护和患者数量分别突破 14 万和 20 万，仍在不断增加。2023 年赛生药业与高济医 疗、上药云健康等达成战略合作，共同探索肿瘤患者全病程管理新模式，促进患者使用 创新药品及服务的可及性和可支付性，升级完善“以患者为中心”的全病程管理模式， 助力国家完善多层次医疗保障体系，守护大众健康。 创新的 GTP 平台是赛生药业产品生命周期管理模型的重要组成部分。赛生早在 2015 年就开始推广 GTP 商业化模式，打通院内院外市场。在 GTP 模式下，患者可将处 方上传至在线平台，其后药物将直接配送至患者。目前，赛生通过 GTP 模式销售的日达 仙已占据公司日达仙总销售额的 78%以上，这一模式的创新性与持久性在市场成功中不 断得到验证。

GTP 也是公司向患者提供增值服务的平台，能够为患者提供便利和全方位的支持。 为患者提供从疾病知识科普、院外健康管理到专业的 DTP 服务等全方位支持。GTP 模 式让患者在互联网医院的免 e 在线（日达仙）、泰骨联盟（择泰）及神母关爱（那西妥单 抗、达佑泽）的微信官方账户（统称海大夫平台）上获得产品信息及服务。 患者可以直接在线上获得咨询和电子处方，也可以就日达仙注射或择泰输注作出线 上预约赛生。GTP model 具有以下特点：（1）GTP 模式可以将药品通过线上订购配送至 手中，有效提高可及性；（2）对医生而言大大减少医疗保健服务量，患者教育、学术会 议等可通过线上方式进行，医生也可以通过 GTP 平台加强对患者的长期管理；（3）公司 通过 GTP 模式，将销售渠道从医院扩展至药房，实现了销售渠道的多元化，减少了对院 内资源的依赖，大大延长产品的生命周期。

赛生药业管理团队专业且经验丰富，全部具有多年的 MNC 管理经验。公司总裁及 CEO 赵宏先生是商业化领域的领袖，赛生的商业化能力已屡被市场验证。公司计划未来 五年，每一年至少引进一到两款具有 First–in-class 或 Best-in-class 潜质的药品，并每年 把至少一款新药推广上市。未来通过 GTP 模式，赛生有望增强创新药的可及性和可支 付性，提高创新药产品的销售竞争力，将日达仙的长生命周期管理复制到每个产品上。

3. 艾拉司群唯一获批口服 SERD，乳腺癌领域又一爆款

EMERALD 研究取得成功，Elacestrant（艾拉司群）率先于 2023 年 1 月获得 FDA 批准，赛生药业计划在大湾区先行落地销售，并计划在博鳌先行试验区开展中国人群 RWS 研究，有望支持中国地区的快速获批。艾拉司群美国获批后并迅速被纳入新版 NCCN 乳腺癌治疗指南（用于 ER+、HER2-、ESR1 突变乳腺癌既往一或二线内分泌治 疗（包括 CDK4/6 抑制剂）期间出现进展的绝经后女性或成年男性），填补目前 ER+、 HER2-、ESR1 突变晚期乳腺癌后线治疗的空缺。 氟维司群等内分泌治疗已成为 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的基石，而新一代 的口服 SERD 能够更快、更有效地抑制和降解 ER，并且可能解决雌激素受体突变产生 的耐药性，口服给药更为便捷，有利于提高患者的依从性。

3.1. 乳腺癌患者体量庞大，HR+阳性乳腺癌是主要群体

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例超过 230 万人，中国新发病例 超过 40 万人，乳腺癌代替肺癌成为全球第一大癌症。根据 IARC 2020 年的最新估计， 乳腺癌全球每年新发病例为 230 万人，约占全球所有癌症病例的 11.7%，全球发病率普 遍在 30%以上，美国等发达地区的发病率甚至超过 70%。中国仍是乳腺癌大国，根据 Global Cancer Statistics 2020 数据显示估计，2020 年中国乳腺癌新发病例为 41.6 万人， 并预计 2040 年这一数据将达到 48.13 万人。

雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性乳腺癌是乳腺癌中 高发的乳腺癌类型，占 50 岁以下女性乳腺癌病例的 65%以及 50 岁及以上女性乳腺癌 病例的 70~75%。HR+/HER2-乳腺癌在整个乳腺癌中的占比不断提升，是最大的乳腺癌 亚群。2022 年 11 月发表的《2022 年乳腺癌数据统计》显示，近年来（2010~2019 年） 发病率每年增加 0.5% 主要是早期乳腺癌和激素受体阳性乳腺癌增加为主。自 2005 年 开始，白人女性的 HR 阳性癌症每年增加约 0.9% ，西班牙裔女性每年增加 1.7%。

病理分型上，Luminal 型乳腺癌又称为内分泌型，这类乳腺癌占到乳腺癌总体的 70% 左右，HR+/HER2-乳腺癌主要为 Lumina 型病理分型，是最常见的类型。临床病理依据 患者 HER-2、ER/PR、KI-67 指标的表达，可将乳腺癌分成 HER-2 阳性（HR 阴性）、三 阴性，luminalA 和 luminalB 型。LuminalA 包括 ER/PR 阳性但 HER2 阴性的肿瘤，Luminal A 及 B 型乳腺癌会受益于 SERD 等内分泌疗法。

全球乳腺癌药物市场预计将在 2024 年增长至 434 亿美元，并在 2030 年达到 699 亿 美元。中国乳腺癌药物市场呈快速增长趋势，包括曲妥珠单抗在内的靶向治疗药物在中 国陆续获批并进入国家医保目录，2015 年的 269 亿元增长到 2019 年的 450 亿元，复合 年增长率为 13.7%。预计中国乳腺癌市场将会以比全球更高的增速在 2024 年增长至 739 亿元，并在 2030 年增长至 1,223 亿元。

口服 SERD 凭借疗效、安全性和给药方式等优势有望大幅提升氟维司群的市场规 模。在过去二十年的时间中，氟维司群独占 SERD 市场，巅峰销售额于 2018 年达到 10.28 亿美元。2019 年前全球 SERD 靶向药市场规模主要为氟维司群的销售规模，从 2015 年 的 7 亿美元增长到 2019 年的 9 亿美元，期间复合年增长率为 6.1%。口服 SERD 靶向 药上市后展现出更好的临床疗效和患者依从性，有望提升 SERD 类药物的覆盖面和渗透 率，大幅提升市场规模，预计在 2024 年达到 18 亿美元，并在 2030 年达到 66 亿美元。

3.2. 内分泌治疗是 HR+乳腺癌推荐方案，氟维司群奠定 SERD 基石地位

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段，贯穿于早期和复发转移乳腺癌治疗的全过程，在晚期复发转移性乳腺癌中，内分泌治疗有重要地位和作用。乳腺癌治 疗方案包括手术、放化疗等传统疗法，更主要的是内分泌、靶向等新兴方案。而 HR+乳 腺癌患者通常被认为对化疗不太敏感，仅有 10%~20%的患者能够达到病理学完全缓解 （pCR）。内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要推荐方案，贯穿于早期和复发转移乳 腺癌治疗的全过程。

内分泌治疗，即通过各种途径降低雌激素水平或影响其发挥作用，抑制乳腺癌细胞 的分裂增殖，从而达到控制乳腺癌的目的，根据其作用机制，可分为 9 类药物。

氟维司群在内分泌治疗中普遍推荐，SERD 属于内分泌基石用药。根据最新版《中 国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024 版）》（简称 CBCS 指南），（1）针对一线患者： 推荐 HR+/HER2-乳腺癌使用 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗方案（包括 AI、氟维司群 等），MONALEESA-3 研究表明 CDK4/6 联合氟维司群可以使 HR+/HER2-乳腺癌取得显 著生存获益，mPFS 为 20.5 个月，mOS 长达 67.6 个月。（2）针对二线及以后患者：一 线治疗如果没有使用 CDK4/6，二线推荐 CDK4/6 联合内分泌治疗（包括 AI、氟维司群）；如果一线治疗使用了 CDK4/6，且为 HER2 低表达，二线治疗推荐 T-DXd。（3）跨线治 疗方案：CBCS 指南将跨线使用 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗、阿培利司（PI3K 抑制 剂）联合内分泌治疗、HDAC 抑制剂联合内分泌治疗等治疗方案作为“考虑”推荐。（4） 氟维司群均作为各线及分层的考虑推荐，艾拉司群进入既往使用过 CDK4/6 的可选推 荐，足以说明 SERD 在内分泌治疗中的基石地位。

海外各指南中，氟维司群普遍作为 HR+乳腺癌的首选或联合方案。（1）针对一线 患者：根据 NCCN、ESMO、ABC 5 建议：CDK4/6i+ AI/氟维司群是首选一线疗法，与 ribociclib 和 abemaciclib 联合使用的氟维司群均具有一线使用的 1 类推荐且 ESMO 临 床获益量表（ESMO-MCBS）评分为 4，palbociclib +氟维司群为 2A 类推荐。（2）针对 二线患者：对于一线 CDK4/6i 失败的患者，ESMO 指南推荐无内脏转移且既往内分泌治 疗较长 PFS 的患者可选择氟维司群的联合治疗、新型 SERD（如艾拉司群）等新型药物。 （3）对于内分泌耐药的患者，包括 PALOMA-3、MONARCH-2、SOLAR-1 在内的多项 临床研究结果均已证实以氟维司群为基石的靶向联合治疗方案可以显著延长患者的 PFS。

3.3. 氟维司群生物利用度低，剂量依赖及 ESR1 突变等使用问题兹待解决

ER 信号通路是内分泌疗法的基础。氟维司群（商品名：芙仕得）是一种新型的 SERD， 能够竞争性结合、阻断并下调 ER，减少 ER 信号转道通路以及和其他信号通路的交叉 传递，不容易发生内分泌治疗耐药。氟维司群与 ER 的高亲和力（雌二醇的 89%，他莫 昔芬的 50-100 倍），使其逐渐成为内分泌治疗的基石。2002 年，阿斯利康的原研药获 FDA 批准上市，2018 年全球销售额已超过了 10 亿美元，但随着仿制药发起冲击，原研 药的销售额呈现逐年下滑的态势。

无论单药治疗还是联合治疗，氟维司群治疗方案均显示出优秀的 PFS 和 OS 数据， 证实 SERD 类产品在 HR+/HER2-乳腺癌中的重要临床价值，但氟维司群具有剂量依赖 性和较低的生物利用度，使用遭遇瓶颈。在 Monaleesa-3 研究中，对于内分泌治疗敏感 的一线人群，单药氟维司群组的 mPFS 达到 18.3 个月，对内分泌治疗敏感的患者，单独 的氟维司群一线内分泌治疗也可以有充分的获益，而对于内分泌耐药的患者，包括 PALOMA-3、MONARCH-2、SOLAR-1 在内的多项临床研究结果均已证实以氟维司群为 基石的靶向联合治疗方案可以显著延长患者的 PFS，单药尚明确。氟维司群从最初的给 药剂量 250mg 到目前的使用剂量 500mg，经历了多年的研究探索，并且由于氟维司群只 能通过肌肉注射进行给药，最高应用剂量为 500mg，近年来更高剂量的研究探索也未见 成功。

内分泌治疗（ET）耐药是当前重要临床问题，氟维司群对 ESR1-mut 或 CDK 4/6i 经治后患者效用较低，且安全性风险较高，口服 SERD 在 CDK4/6 抑制剂治疗后时代展 现出广阔应用前景。内分泌耐药的关键机制是编码雌激素受体 ESR1 的配体结合域突变， 在 HR 阳性乳腺癌中，ESR1 突变几乎发生在转移性乳腺癌的芳香化酶抑制剂（AI）治 疗之后，约有 45%的患者存在 ESR1 突变，大约 50%的内分泌耐药病例与 ESR1 突变有 关。此外，使用 CDK4/6 治疗后，若单独使用氟维司群，治疗效果有限，目前二线 ET 单 药治疗的 mPFS 仅为 2～6 个月。因此，亟需研发能够达到更高肿瘤暴露水平，更有效、 更便利的口服 SERD 类药物以满足目前的临床需求。

首个 SERD 类药物氟维司群凭借独特的作用机制和显著的疗效成为内分泌治疗基 石，但其多种使用局限也限制其临床价值，口服 SERD 类药物成为 HR+乳腺癌领域的 研发热点。当前氟维司群对早期乳腺癌效果有限，主要用于晚期乳腺癌患者的一线治疗 和早期解救，且在一线治疗领域里的推荐等级低于芳香化酶抑制剂，使用场景比较受限。 此外，氟维司群需要肌肉注射给药，容易出现肌肉僵硬，当与口服药物联合使用时增加 了用药的不便性。且氟维司群治疗效果依赖于使用剂量，易于导致毒性效应、不良反应、 耐受性和依赖性、治疗效果下降、药物相互作用等安全性问题。开发更有效的口服选择 性雌激素受体降解剂可能有助于解决当前内分泌治疗的局限性，促使口服 SERD 类药物 成为 HR+乳腺癌领域的研发热点。

3.4. HR+乳腺癌治疗的破局之路，口服 SERD 类药物研究峰回路转

口服 SERD 的开发一直具有挑战性，不同 SERD 与 ER 的分子相互作用不同，因 此口服 SERD 可以根据其结构和作用机制进行分类，具有碱性氨基侧链的口服 SERD 是目前核心研发的方向：（1）具有 ER 结合位点和丙烯酸侧链的非甾体分子，这类口服 SERD 的早期临床试验显示出不太有前景的疗效和耐受性结果，大多数尚未进一步开发 超过 I 期，包括 G1T48（Rintodestrant）、AZD9496、GDC0810 等；（2）具有碱性氨基侧 链的口服 SERD 窥见曙光，氨基侧链诱导 ER 发生不同的构象变化，影响转录活性和并 使 ER 易于降解，这类口服 SERD 在初治和内分泌耐药临床前模型（包括 ESR1 突变和 CDK4/6 抑制耐药的模型）中均表现出良好的口服生物利用度和显著的抗肿瘤活性，表 明其生长抑制作用与氟维司群相当。

口服 SERD 药物的开发不断取得突破，具有碱性氨基侧链的口服 SERD 大多已经推进至三期阶段，包括 RAD1901（Elacestrant）、GDC9545（Giredestrant）、SAR439859 （Amcenestrant）、AZD9833（Camizestrant）和 LY3484356（Imlunestrant）。2022 年， 赛诺菲 Amcenestrant 和罗氏 Giredestrant 双双遭遇临床失败，赛诺菲更是宣布终止全 球临床开发计划，对 SERD 药物未来的开发表现悲观。但 2023 年，艾拉司群顺利成为 全球首个上市的口服 SERD 药物，也是 20 年间全球第二个上市的 SERD 药物。同在 2023 年，阿斯利康公布了 AZD9833 积极数据，罗氏继续押注并布局多项 III 期临床。国内 研发格局相对良好，目前推进至三期阶段的为益方生物的 D-0502，以及由赛生药业引进 的艾拉司群。

口服 SERD 的成功，需要关注前线使用 CDK4/6 及氟维司群的比例，以及对 ESR1 突变的分层。在晚期乳腺癌中，无论是 CDK4/6i 进展后的 SERD 单药，或 SERD 与 CDK4/6i 联合一线治疗，口服 SERD 表现出一定的临床获益趋势，但是 AMEERA-3 研 究未达到主要终点，acelERA BC 研究的主要终点 PFS-INV 未达到统计学意义，不同试 验不能直接对比数据的绝对值大小，还需要特别关注前线使用 CDK4/6 及氟维司群的比 例，以及对 ESR1 突变的分层，ESR1 突变、前线的用药情况以及患者耐药的情况决定 口服 SERD 产品的 ORR、CBR 和生存获益时长。根据 ESMO BC 发表的系统综述，口 服SERD类药物可以显著改善ESR1突变HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的PFS（P<0.001）， 但对于 ESR1 未突变患者则没有改善（P=0.11），这亦提示口服 SERD 药物获益人群的生 物标记物相关研究的探索之路任重而道远。

目前 EMERALD 研究在总人群取得了统计学差异，SERENA-2 研究在总人群以及 ESR1 突变的人群中取得统计学差异和临床意义的改善。而另外两个口服 SERD 则未见 疗效的显著差异，因此目前除剂型优势外，疗效上还未见到额外的获益，仍需要更多数 据来证实。Elacestrant 的 III 期 EMERALD 研究，旨在探索二线/三线 CDK4/6i 治疗后 ER+/HER2- mBC 患者 Elacestrant 与 SOC 内分泌治疗的疗效与安全性，研究表明 Elacestrant 显示出现具有统计学意义和临床意义的 PFS 改善，mPFS 为 2.79 个月 vs 1.91 个月。Amcenestrant 的 II 期 AMEERA-3 研究未达到主要终点，mPFS 为 3.6 个月 vs 3.7 个月, Giredestrant 的 II 期 acelERA BC 研究的主要终点 PFS-INV 未达到统计学意义。 Camizestrant 的 II 期 SERENA-2 研究表明，在晚期 ER+/HER2-乳腺癌患者中，与氟维司 群相比，不同剂量水平 Camizestrant（75mg、150mg 剂量）均可使 PFS 产生具有统计学 意义和临床意义的改善,75mg 剂量 mPFS 为 7.2 个月 vs 3.7 个月。且 ESR1 突变经 Camizestrant 治疗获得 PFS 获益。

3.5. 艾拉司群无惧 ESR1 突变和耐药，PFS 获益显著

艾拉司群（EMERALD 试验）是第一个在 PFS 方面显著优于标准治疗的口服 SERD （全人群和 ESR1 突变亚组），有潜力成为 ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分 泌治疗的新选择，并进一步向 ER+/HER2-亚型的精准医疗迈进。 EMERALD 主要疗效结果指标是无进展生存期（PFS）。在 228 例 (48%)有 ESR1 突 变的患者中，艾拉司群组的中位 PFS 为 3.8 个月，SOC 组为 1.9 个月。风险比 [HR] 为 0.55，2 侧 p 值=0.0005），这意味着艾拉司群组的疾病进展和死亡风险相比 SOC 降低了 45%。另外艾拉司群组的 PFS 获益也较为持久，12 个月 PFS 率为 26.8%，而 SOC 组仅为 8.2%。总人群中艾拉司群与标准治疗相比，中位 PFS 2.79 月 vs1.91 月，疾病进展或 死亡风险下降 30%（HR=0.697，P=0.0018）。

在艾拉司群和氟维司群的单独对比中，不论是全体患者和 ESR1 突变患者，艾拉司 群组的 PFS 依然占优势：全体患者：2.8 个月 vs 1.9 个月; ESR1 突变患者 3.8 个月 vs 1.9 个月。此外亚组分析显示，在先前接受过氟维司群治疗的患者中，艾拉司群组相比 SOC 组的 PFS 依然有改善趋势（HR=0.673）。

两组 PFS 曲线在初始两个月内粘合并陡峭地下降，提示两组都有部分患者(约 40%) 因对内分泌治疗不敏感而迅速进展，而两个月后两组曲线明显分开，显示了在内分泌治 疗敏感患者中艾拉司群的优势。总生存期（OS）方面仍未成熟，但表现出较好获益趋势。 OS 中期分析显示在全体入组患者中，艾拉司群组与 SOC 组 OS 相比较的 HR 为 0.75； 在 ESR1 突变患者中，两组的 OS HR 为 0.59。从上述 OS 数据看，在 ESR1 突变患者中 艾拉司群组的 OS 获益趋势较在全体患者中明显。

安全性方面，艾拉司群具有较好表现，且在对副反应用药的需求上有一定改善。艾 拉司群治疗出现的包括恶心在内的大多数不良事件（AEs）为 1 级和 2 级，未报告 4 级 治疗相关不良事件（TRAEs）。只有 3.4%的艾拉司群患者和 0.9%的 SOC 患者因 TRAE 而中断治疗。两组均未报告与治疗相关的死亡病例。

基线患者特征在总体人群中平衡良好，既往接受氟维司群治疗比例为 30%。 EMERALD 研究共纳入 466 例既往接受过一线或二线 ET 并使用过 CDK4/6i 的患者，患 者随机接受艾拉司群或研究者选择 ET（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。 研究还根据 ESR1 突变状态、内脏转移和既往氟维司群治疗对患者进行分层分析。大多 数患者有内脏转移（分别为 68.2%和 71%）、既往辅助治疗（66.1%和 59.2%），且在晚期 或转移性环境中未接受化疗（79.9%和 75.6%）。针对艾拉司群组患者的既往 ET 包括氟 维司群（29.3%）、AIs（80.8%）和他莫昔芬（7.9%）。在 SOC 组中，分别有 31.5%，81.8% 和 6.3%患者接受了这些治疗。 更为激动人心的是，对于 ESR1 突变患者而言，先前接受 CDK4/6 抑制剂治疗持续 时间＞12 个月的患者中才有明显的 PFS 获益，PFS 提升超过 3 倍。EMERALD 研究分 析结果显示，全体入组患者中艾拉司群的 PFS 获益与先前接受 CDK4/6 抑制剂的治疗持 续时间没有明确的正相关关系，先前 CDK4/6 抑制剂治疗持续时间在 12-18 个月之间的 患者，艾拉司群组的中位 PFS 为 5.49 个月，而 SOC 组仅 1.84 个月，而先前 CDK4/6 抑 制剂治疗持续时间≥18 个月的患者，艾拉司群组的中位 PFS 更高达 8.61 个月，而 SOC组仅为 2.10 个月。

虽然由于在 EMERALD 研究的治疗早期有相当一部分患者快速进展导致两组的中 位 PFS 数值看起来都不高，但艾拉司群组的疗效持久性明显有提高，ESR1 突变患者的 6 个月和 12 个月的 PFS 率达到 40.8%和 26.8%，都明显高于 SOC 组。研究也提示先前 CDK4/6 抑制剂治疗持续时间越长的 ESR1 突变患者，越可能是内分泌治疗敏感的患者， 后续艾拉司群的疗效更好，不过这个分析的样本量比较小，有待更大规模的研究进行验 证。

3.6. 适应症全面全线布局，挖掘艾拉司群重磅炸弹潜力

EMERALD 研究中可以看到两组均有相当一部分（约 40%）患者在 2 个月内快速进 展，说明一、二线内分泌治疗耐药后有相当一部分患者的肿瘤已经不仅仅依赖 ER 通路， 单药内分泌治疗并不适合这些患者，这些患者更需要基于内分泌治疗的联合用药方案 （如联合 PI3K 抑制剂），而疗效更高的艾拉司群有可能作为这些联合用药方案中的内分 泌治疗部分的药物。

赛生药业根据 2023 年 11 月与美纳里尼签订的独家许可及合作协议，负责 ORSERDU®（艾拉司群）在中国境内的开发、产品注册和商业化。ORSERDU®（艾拉 司群）也正在进行转移性乳腺癌症疾病的多项临床试验，包括单独治疗或与其他疗法联 合治疗：ELEVATE（NCT05563220）、ELECTRA（NCT 005386108）以及 ELCIN （NCT05596409）。ORSERDU®（艾拉司群）还计划在早期乳腺癌疾病中开展研究。未 来赛生药业也将继续推进艾拉司群在中国境内更多适应症的开发和商业化。

阿斯利康在乳腺癌中布局全面，口服 SERD 联合 CDK4/6 是辅助及一线的 HR+/HER2-乳腺癌的关键角色，口服 SERD 在早期乳腺癌市场前景更为广阔。

4. 超抗 Vaborem 聚焦 CRE 感染领域，具备大单品潜力

4.1. CRE 防治是抗感染领域最为棘手的问题，亟需新型抗生素迭代

细菌耐药已经成为全球公共卫生领域的重大挑战，多重耐药（MDR）、广泛耐药 （XDR）、甚至全耐药（PDR）细菌的出现和流行给人类健康带来了严峻威胁。细菌是 一类重要的病原体，根据细胞壁的组成成分及革兰氏染色试验的结果不同，细菌分为革 兰氏阳性菌（G+，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等）和革兰氏阴性菌（G-，如大肠埃 希菌、肺炎克雷伯菌等）。革兰氏阴性菌由于其细胞壁具有外膜结构，相比阳性菌更容易 抵御抗生素的进入，也因此具有更强的耐药性。

临床中分离得到的 G-远多于 G+，对我国医疗健康的威胁更大。根据 CARSS（全 国细菌耐药监测网）和 CHINET（中国细菌耐药监测网）历年数据显示，临床中分离出的革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌多得多，分离比例约为 7:3。而 G-中又以大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌占比最多，其分离率之和约 46%。

在临床面临的诸多耐药菌中，最重要的是碳青霉烯耐药的革兰阴性杆菌，尤其是近 年迅速增加的碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）。CRE 是指对亚胺培南、美罗培南、 厄他培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗生素耐药，或者证实产碳青霉烯酶的肠杆菌 科细菌，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见。WHO 在 2017 年 2 月发布的 12 种致 命耐药细菌清单中，将 CRE 列入第一优先级（critical）；美国疾病预防控制中心（CDC） 也在 2019 年将 CRE 列为耐药菌威胁人类健康的“紧急威胁”级（urgent，最高等级） 病原菌。

碳青霉烯类抗生素在耐药革兰阴性菌感染中占有重要地位，是针对重症感染和多重 耐药感染的“终极武器”。碳青霉烯类是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类 抗生素，以美罗培南为代表，其抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作 用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌具很强抗菌活性，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌 氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用，往往作 为“最后一道防线”用药。

由于临床使用量上升和不合理使用等原因，多种细菌对碳青霉烯类的耐药性也在增 强，其中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌是主要威胁。根据 CHINET，肺炎克雷伯菌对亚 胺培南/美罗培南的耐药率逐年攀升，于 2018 年达到高峰后缓慢下降，目前维持在 24% 左右；大肠埃希菌则对亚胺培南/美罗培南更加敏感，耐药率近年来维持在 2%左右。

CARSS 同样显示，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CR-KPN/CRKP）检出率从 2014 年的 6.4%至 2021 年的 11.3%一直呈上升趋势；碳青霉烯类耐药大肠埃希菌（CR-ECO） 检出率为 1.5%，近年来一直维持在较低水平。此外，与肺炎克雷伯菌的高分离率和高耐 药率相对应，一项收集了中国 25 个省市的 65 家医院数据的大规模纵向研究显示，CRKP 在所有 CRE 标本中的占比高达 2/3。整体而言，CRE 中 CRKP 的占比更大，日益增长的 耐药性问题亟待解决。

CRE 可导致中枢神经系统感染、血流感染、肺部感染、腹腔感染、尿路感染等严重 后果，且重症率和死亡率相当高，对超级抗生素的临床需求更急迫。一项纳入了七国（美 国、希腊、意大利、巴西、中国、西班牙和以色列）、包含 3352 名 CRKP 感染患者的系 统回顾和荟萃分析显示，64.4%的患者入住重症监护病房，68.6%的患者患有血流感染， 35.1%患者有肺部感染，25.7%患者患有尿路感染；在 3019 名接受抗生素治疗的患者中， 死亡率为 37.2%。另一项涵盖 2462 名 CRKP 感染患者的全球性系统回顾和荟萃分析显 示，CRKP 感染患者的死亡率显著高于 CSKP（碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌）感染患 者 (42.14% vs 21.12%)；在 CRKP 感染患者中，血流感染患者死亡率为 54.30%，尿路感 染患者死亡率为 13.52%，入住重症监护病房患者的死亡率为 53.9%，接受实体器官移植 患者的死亡率为 43.13%。

4.2. 产碳青霉烯酶是 CRE 最主要的耐药机制，我国以 KPC 酶为主

产碳青霉烯酶是 CRE 最重要的耐药机制，抑制其活性是主要的新药开发思路。肠 杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制包括：（1）产碳青霉烯酶；（2）高产 AmpC 酶（头孢菌素酶）或超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）合并外膜孔蛋白缺失；（3）外 排泵高表达。其中又以产碳青霉烯酶最为重要，因其编码基因大都位于可转移元件如质 粒或转座子上，可在不同菌种菌属间相互传播，进而对医疗环境构成重大威胁。

全球常见的碳青霉烯酶包括 KPC、NDM 和 OXA-48 等，我国 KPC 出现频率最高。 KPC 属于 A 类酶，是全球肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌中流行最广泛的碳青霉烯 酶，我国 CRKP 中产 KPC 比例超过 70%；NDM 属于 B 类酶，是肠杆菌科细菌中最常 见的金属酶，主要见于大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等，我国碳青霉烯耐药大肠埃希菌中产 NDM 比例超过 70%；OXA-48 属于 D 类酶，常见于肺炎克雷伯菌。由于我国 CRE 中 CRKP 占大多数，且 CRKP 中以 KPC 为主，因此我国 CRE 整体的碳青霉烯酶分布也以 KPC 为主，解决 CRE 耐药问题应当先从 KPC 酶活性入手。

Vaborem 是一款新型抗菌药复方制剂，由美罗培南和新型环硼酸β-内酰胺酶抑制 剂韦博巴坦（vaborbactam）组成。美罗培南是一种广泛使用的广谱碳青霉烯类抗生素， 通过抑制细胞壁合成产生杀菌作用；韦博巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，它能够抑 制多种 A 类以及 C 类β-内酰胺酶（特别是 KPC），从而保护美罗培南不受酶降解，恢 复美罗培南对 CRE 的活性且安全性良好。

4.3. Vaborem 疗效明确且耐药率低，CRE 新型复方制剂将取代传统药物

新型超级抗生素将逐步取代传统药物成为 CRE 治疗的主要用药，美罗培南/韦博巴 坦（Vaborem）成为市场主流用药是大势所趋。将中美最新 CRE 治疗相关指南或专家共 识梳理可知，中国专家共识更倾向于使用传统药物如替加环素、多粘菌素等；美国指南 则更倾向于使用头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/韦博巴坦（Vaborem）等新型复方制剂。 不过传统药物疗效有限，指南一般推荐多药联合使用，且可能的毒性较大（例如多粘菌 素的肾毒性和神经毒性）；而美国新型药物获批较早且数量较多，因此新型复方制剂在 指南中地位很高。长期来看，使用新型β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂治疗 CRE 感染是大势所趋。

美罗培南/韦博巴坦开展了专门针对 CRE 的临床试验且疗效显著, 美罗培南/韦博 巴坦有更高的临床治愈率。美罗培南/韦博巴坦开展的 TANGO II 是第一个针对 CRE 感 染患者使用新型药物进行单一疗法的前瞻性 3 期比较试验，研究中最常见的主要病原体 是产 KPC 肺炎克雷伯菌，反映了世界大部分地区的 CRE 流行病学情况；试验显示，与 BAT（最佳可用疗法）相比较，美罗培南-韦博巴坦对 CRE 引起的严重感染有更高的临 床治愈率（65.6% vs 33.3%）和微生物治愈率（65.6 % vs 40.0%），而且接受美罗培南-韦 博巴坦治疗的 HABP/VABP（医院获得性/呼吸机相关细菌性肺炎）或菌血症患者的 28 天 全因死亡率更低（22.2% vs 44.4%）。CRE 治疗新型药物的临床数据对比显示，各临床试 验之间主要终点并不完全一致，且患者之间基线相差较大，非头对头的参考价值较低； 此外，大部分试验并未单纯针对 CRE 开展，而是以适应症为导向。

若干项直接比较试验说明了美罗培南/韦博巴坦的优异活性。在一项包括 KPC 阳性 肠杆菌临床分离株的比较分析中，与单独的美罗培南、头孢他啶-阿维巴坦、替加环素、 头孢他啶、米诺环素、多粘菌素 B 和庆大霉素相比，美罗培南/韦博巴坦显示出更有效 的体外活性。一项入组了 131 名严重 CRE 感染患者的比较研究显示，美罗培南/韦博巴 坦和头孢他啶-阿维巴坦有相似的临床成功率（69.2% vs 61.9%），但发现头孢他啶-阿维 巴坦治疗导致三名患者出现耐药菌株，而美罗培南/韦博巴坦则没有患者出现。

头孢他啶-阿维巴坦的耐药性已然不可忽视，被后来者逐渐取代是必然趋势，美罗 培南/韦博巴坦作为更强的β内酰胺类抗生素/新型酶抑制剂复方制剂，将逐步替代前一 代的复方制剂。由于头孢他啶-阿维巴坦获批较早且使用较广泛，其耐药性已经到了一个 不可忽视的水平。根据 2022CHINET，在 10954 株碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌中，头 孢他啶-阿维巴坦的耐药率已经达到了 9.4%，甚至超过替加环素和多粘菌素；同样，美 国指南也指出，临床接触头孢他啶-阿维巴坦后出现耐药性的比例估计为 10%至 20%， 而美罗培南/韦博巴坦仅为 3%。

4.4. 200 亿多重耐药菌市场待开拓，Vaborem 有望成为下一个抗生素大单品

中国多重耐药革兰阴性菌感染未满足需求大，预计未来市场规模庞大且稳定增长。 根据弗若斯特沙利文，中国多重耐药 G-菌感染的抗菌药物总治疗天数从 2016 年的 3360 万天增长到 2020 年的 4690 万天，并将在 2030 年增长至约 1.13 亿天；市场规模从 2016 年的 140 亿元增长至 2020 年的 189 亿元，2020 年受疫情影响有所下降，但从 2020 年 起将持续增长到 2030 年的 422 亿元，2016-2030 年的年复合增长率为 8.2%。

Vaborem 的组成能够成为非常强力的超级抗生素，在 CRE 领域会成为医生的首选 之一，未来复方制剂将逐步替代单方抗生素，另外更强的β内酰胺类抗生素新型酶抑制 剂复方制剂将逐步替代前一代的复方制剂。此外，CRE 治疗“三剑客”，如替加环素、多 粘菌素等均有 FDA 黑框警告，存在严重肾毒性、神经毒性等致死性毒副作用。思福妥 耐药率正在急剧上升，2020 年已达 15%（2020 Chinet），Vaborem 凭借潜在更优疗效及 安全性能够打开市场。

目前，β-内酰胺类抗生素酶抑制剂类复方抗菌药物主药包括特治星、舒普深和思福 妥，2022 年总体的院内销售额为 80-90 亿人民币，复方制剂的主药如哌拉西林、头孢哌酮、头孢他啶以及韦博巴坦，2022 年单药主药的销售额为 90-100 亿人民币，因此 2022 年整体的市场约为 180-200 亿人民币。Vaborem 上市会逐步替代韦博巴坦单药，并逐步 替代复方抗生素，假设在 2035 年左右，到达峰值状态只拿 10%-20%份额，销售峰值有 望达到 20-30 亿人民币。

5. 小细胞肺癌治疗迎来变革，RRx-001 有望成为黑马

5.1. 小细胞肺癌发病和死亡率高企，侵袭性及恶性程度更高

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的 13-17%，全球每年大约新增 25 万例，并导 致至少 20 万人死亡，我国每年发病人数 12～16.5 万人。WHO 最新数据显示，2020 年 全球范围内新发 220 万肺癌患者，是仅次于乳腺癌的全球第 2 大癌种，死亡人数 180 万 人，在各癌种中位居全球第 1。WHO 数据表明，2022 年中国新发肺癌 82 万，死亡人数 71 万，在全球排名第一，且均占世界 35%以上，肺癌已成为近 30 年中国增长速度最快 的恶性肿瘤。

小细胞肺癌发病机制独特，相较非小细胞肺癌侵袭性及恶性程度更高，生存期很短， 相比于非小细胞肺癌更难治。小细胞肺癌具有侵袭性高、易早期转移、预后差、对放化 疗敏感，但极易出现耐药等特点，约 70%的患者在诊断时为广泛期（ES），其余 30%为 局限期（LS）。对于未经治疗的患者，诊断后的中位总生存期（OS）约为 2~4 个月，广 泛期 SCLC（ES-SCLC）患者的中位 OS 仅 6~12 个月。转移性强：10％-18%的患者在首 次就诊时出现脑转移且最终 40%-50%的患者会出现脑转移；17%-34%的患者出现肝转 移；70%概率会出现骨转移。

小细胞肺癌预后差：①发病部位:多为中心型肺癌，发生在段及以上支气管；②肿瘤 特点：小细胞肺癌癌细胞较小，生长快速，且易通过淋巴细胞和血液转移到肝、脑器官； ③预后水平：极差, 5 年生存率平均为 7%。 非小细胞肺癌预后相对好：①发病部位：既有中心型肺癌，发生在段及以上支气管 （鳞癌），也有周围型肺癌，发生在段支气管以下（腺癌）；②肿瘤特点：细胞更大，癌 细胞生长及扩散速度较低；③预后水平：较好，5 年生存率约 27%。

5.2. SCLC 一线以放化疗和免疫疗法为主，二线后欠缺有效疗法

中国指南“免疫+化疗” 模式用于 SCLC 一线治疗，而二/三线方案比较局限，目前 指南中创新产品非常局限。当前获批的 PD1/PDL1 产品包括阿替利珠单抗（Roche）、度 伐利尤单抗（AZ）、斯鲁利单抗（复宏汉霖）、阿得贝利单抗（恒瑞医药），其通常联合 依托泊苷+铂类化疗用于广泛期 SCLC 患者的一线治疗。在二线及以上复发性 SCLC 治疗领域，以芦比替定为代表的化疗药物在各指南中主要被列为备选标准治疗方案，优选 标准治疗方案有 EP/EC 含铂化疗方案(CSCO&NCCN)、安罗替尼(CSCO)和拓扑替康 (CSCO&ESMO)；ADC 及双抗类药物暂未出现在各分型、阶段的指南推荐，局限期 SCLC 及二线及以上复发性小细胞肺癌暂无推荐等级较高的抗体类药物。

PD1/PDL1 抑制剂目前获批的适应症都是一线治疗广泛期小细胞肺癌，目前 NCCN、 ESMO 和 CSCO 小细胞肺癌指南均未推荐 PD-1/PD-L1 抑制剂的跨线治疗，总体一线 的 PFS 在 5~6 月，生存期 OS 在 13~15 月。非头对头数据比较，斯鲁利单抗和阿得贝利 单抗治疗一线 SCLC 展现了优于阿替利珠单抗或度伐利尤单抗的数据。斯鲁利单抗 vs 阿得贝利单抗 vs 阿替利珠单抗 vs 度伐利尤单抗：mPFS（5.7m vs 5.8m vs 5.2m vs 5.1m）， mOS（15.4m vs 15.3m vs 12.3mvs 13.0m）。

二线及以后的小细胞肺癌缺乏治疗方案，当前创新靶点小分子、ADC、双抗等多种 技术形式的创新产品正在加速开发。K 药及 O 药撤回二线后适应症，O 药三期临床 CheckMate-331 未达到总生存期主要终点，K 药与化疗联用方案对比化疗方案并未展现 出显著获益。目前末线 SCLC 尚缺乏有效治疗方式，二线以卢比替丁、拓扑替康等化疗 为主，三线标准治疗方案则是安罗替尼为主。当前，靶向 DLL3、B7H3 的多特异性抗 体、CART 疗法、ADC 药物在治疗晚期 SCLC 末线患者展现了良好潜力。同时，以赛生 药业 RRx-001 为代表的少数创新小分子也展现出很好的临床潜力，有望突破生物药的内 卷，成为小细胞肺癌治疗黑马。

海外大药企 license in 规模初显，小细胞肺癌成为热点布局领域。2023 年 12 月 FDA 对安进靶向 CD3/DLL3 的双抗 AMG757 晚期小细胞肺癌（SCLC）申请给予优先审评， 打破晚期 SCLC 末线有效疗法欠缺的现状。与此同时，2023 年海外其他大药企通过 “License-in”方式布局 SCLC，从而补齐肺癌适应症领域的管线缺口，转让方主要包括第 一三共、翰森制药和金斯瑞生物科技子公司传奇生物。

5.3. RRx-001 进入 III 期临床，剑指小细胞肺癌铂类耐药难题

RRx-001 是 FIC 创新小分子，有望填补小细胞肺癌三线及以上治疗的未满足临床 需求。RRx-001 是通过抑制原癌基因 MYC 表达，下调 CD47/SIRPα 的表达发挥抗肿瘤 作用。目前，REPLATINUM 研究，即“RRx-001 与含铂类二联疗法序贯给药或含铂类二 联疗法单独给药作为小细胞肺癌三线或后续治疗的一项对照、开放、国际随机化 III 期 研究”，正在有序开展。预计于 2024 年底完成入组，2025 年提交上市申请。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中最为丰富的免疫细胞，与肿 瘤的发生发展，尤其是免疫逃逸密切相关。PD1、CTLA4、TIGIT 等免疫检查点围绕如 何恢复 T 淋巴细胞功能或如何提高获得性免疫系统的功能进行研究。然而，大部分实体 瘤微环境中浸润的 T 细胞较少，导致患者免疫治疗不敏感。事实上在整个肿瘤浸润区域， 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）才是肿瘤微环境（TME）中最为丰富的免疫细胞，约占肿瘤间质免疫细胞总数的 50%以上，与肿瘤的发生发展，尤其是免疫逃逸密切相关。相关 抗体的研发已经取得了重大进展，但抗体治疗存在价格高、不良反应大、无法口服等缺 点，这就给靶向调控 TAMs 的小分子药物的开发提出了迫切的需求。

RRx-001 下调 CD47/SIRPα 的表达发挥抗肿瘤作用。CD47 的小分子抑制剂的主要 作用机制可分为：直接阻断 CD47 与 SIRPα 结合；在转录和翻译水平抑制 CD47 表达； 在翻译后修饰水平影响 CD47 与 SIRPα 的结合。目前唯一进入临床试验阶段的是在转录 和翻译水平抑制 CD47 表达小分子抑制剂 RRx-001。RRx-001 可通过其结构中的 α 溴代 酮作为亲电共价弹头与血红蛋白 β 的 Cys93 残基共价结合，随血液循环进入肿瘤微环 境，然后被 TAMs 吞噬。作用机制研究发现，RRx-001 是通过抑制原癌基因 MYC 表达， 下调 CD47/SIRPα 的表达发挥抗肿瘤作用。

RRx-001 在美国的首次人体试验（N=25，晚期实体瘤患者）中，未观察到剂量限制 性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD），毒性仅限于≤3 级，显示与剂量无关。尽 管同样靶向 CD47，但作为小分子药物的 RRx-001，在临床上并未观察到 CD47 抗体通 常遇到的安全性挑战。2017 年，Tioma 因为严重的副作用终止一项 CD47 单抗 Ti-061 实 体瘤试验研究。2018 年，Celgene 的 CD47 单抗 CC-90002 也受安全性影响，导致 I 期临 床折戟。 针对晚期 SCLC 末线疗法，CD3/DLL3 双抗、B7-H3 ADC 等临床进度最快，RRx001 展现出比 ADC 及双抗更有竞争力的数据。当前指南中标准疗法卢比替定、安罗替 尼等无进展生存期为 4-5 个月，创新疗法，第一三共的 I-DXD（B7H3 ADC）mPFS 为 5.6 个月，吉利德的戈沙妥珠单抗（TROP2 ADC）mPFS 为 3.7 月，塔拉妥单抗（CD3/DLL3 双抗）mPFS 为 4.9 个月。RRx-001 实现了 6.4 个月的无进展生存期，展现了优于前者的 疗效，未来单药或联合疗法向一线及辅助/新辅助阶段拓展均有潜在的临床价值。

除小细胞肺癌外，RRx-001 对结直肠癌、脑癌和非小细胞肺癌等癌症具有较好的治 疗效果，RRx-001 目前在全球范围内正在进行数十项临床试验，有望成为泛肿瘤治疗药 物。在近期针对晚期结直肠癌患者的 ROCKET 临床试验中与伊立替康联合，收获了可 喜的治疗数据。共 34 例曾接受过三/四线含有伊立替康的 FOLFIRI 方案（伊立替康+亚 叶酸钙+氟尿嘧啶）治疗的晚期结直肠癌患者被纳入研究，接受 RRx-001+伊立替康联合 治疗的患者中位总生存期达 8.6 个月，而对照组患者仅为 4.7 个月，有望成为晚期结直 肠癌三线及以上患者的全新治疗选择。

编辑：火腿肠