2024年医药生物行业专题报告：系统性红斑狼疮蓝海市场，生物制剂脱颖而出

我国SLE患者达100万人，发病与 遗传、环境等关系密切

SLE临床表现复杂多样

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓 解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。

SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1—2个系统，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可 由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。 SLE常见的 症状包括： 1）全身表现：患者常常出现发热，疲乏是SLE常见但容易被忽视的症状，常是狼疮活动的先兆。 2）皮肤与黏膜：在鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变。SLE皮疹无明显瘙痒。 3）关节和肌肉：皮肤损害包括光敏感、脱发、结节性红斑等。 4）肾脏损害：又称LN，表现为蛋白尿，血尿、管型尿，乃至肾功能衰竭,50—70％的SLE病程中会出现临床肾脏受累，肾功能 衰竭是SLE的主要死亡原因之一。WHO将LN病理分型为；I型正常或微小病变，II型系膜增殖性，III型局灶节段增殖性，Ⅳ型弥 漫增殖性，V型膜性，VI型肾小球硬化性。

遗传、环境因素和雌激素与SLE发病关系密切

SLE确切病因未知，与多种因素有关： （1）遗传：SLE是具有分子遗传和表观遗传背景的自身免疫性疾病，其发病常需要多个基因的共同作用。SLE的发生主要与下列 异常有关：1）补体因子，如补体C1、C2和C4；2）参与核酸内源性代谢的酶；3）直接参与Ⅰ型IFN（干扰素）途径的蛋白；4 ）参与调节T、B淋巴细胞自我耐受的基因。 （2）环境因素：日光、紫外线、药物、微生物病原体等；此外，吸烟者发生狼疮的危险性是不吸烟者的7倍，但早期被动吸烟 并不增加女性成年后发生SLE的风险。 （3）雌激素：SLE与雌激素关系密切，在SLE患者中，育龄期女性的患病率比同龄男性高9～15倍，而青春期前和绝经期后的女 性患病率略高于男性。

SLE生物治疗不同靶点的作用通路

目前，全基因组关联研究(GWAS)已鉴定超过100个与SLE相关的 遗传易感基因位点，对这些易感基因位点的进一步分析揭示出与 SLE最密切相关的细胞类型为T、B淋巴细胞，易感位点主要涉及 的转录因子包括活化T细胞核因子1、核因子-κB （NF-κB）、信 号传导转录激活因子5A、IFN调节因子4以及EB病毒核抗原2。

人类白细胞抗原（HLA）是目前与自身免疫性疾病遗传性关联最 强的易感基因位点，对HLA区域以外的易感位点进行富集分析提 示，参与SLE最主要的通路为细胞因子信号通路、IFN-α/β信号通 路、TLR信号通路以及T、B淋巴细胞受体信号通路。

这些发现揭示了SLE发病机制的关键细胞及通路，亦成为靶向治 疗研究的重要方向。目前针对这些关键细胞/通路开发的靶向治疗 药物约20余种，其中贝利尤单抗、泰它西普、阿尼鲁单抗以及伏 环孢素已获批临床应用。

我国SLE患者近100万人

根据2022年10月14日发表于期刊风湿领域顶级期刊《ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES》的文章《Global epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comprehensive systematic analysis and modelling study》，全球 SLE的发病率估计为5.14/10万人/年。SLE的发病率在不同国家有很大差异。我国每年新诊断的SLE女性患者约11万人， 每年新 诊断的男性患者约2万人。现有存量女性SLE患者约62.2万人，存量男性SLE患者约7.7万人，患者人数位于世界前列。

根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，我国系统性红斑狼疮人群发病率为30.13~70.41/10万人，对应SLE患者达42.2万98.6万人。根据中华医学会风湿病学分会制定的《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，我国约有100万名SLE患者，发病率 位居全球第二。

就知晓率而言，根据2018年发表于《中华临床免疫和变态反应杂志》的《北京市某三甲医院门诊系统性红斑狼疮患者疾病认知 状况》一文，113例SLE患者对疾病相关知识的总体知晓率为53.8％,在SLE基本知识、 药物知识、 生活注意事项3方面知识的知 晓率分别为32.1％、57.5％和68.1％。

根据2021年发布于《Nature Reviews Rheumatology》的综述《Global Epidemiology of systemic lupus erythematosus 》，北美SLE的发病率达3.7/10万人至49/10万人。2023年美国人口达3.34亿人，对应SLE患者达1.2万-16.4万人。

SLE常用的治疗药物包括激素、免疫 抑制剂、抗疟药和生物制剂

SLE的1年存活率为96%，5年存活率为90%，10年存活率超过80%

SLE的1年存活率为96%，5年存活率为90%，10年存活率超过80%。急性期患者死亡的主要原因是多脏器严重损害和感染，特别 是伴有严重神经精神性狼疮和急进性狼疮性肾炎的患者，病死率较高；慢性肾功能不全和药物（特别是长期使用大剂量激素）的不 良反应，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病等，是SLE远期死亡的主要原因。 鉴于SLE生存期长，其治疗原则为早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后。 SLE治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度； 长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患 者的生活质量。

SLE常用的治疗药物包括激素、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂

SLE常用的治疗药物包括激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂。

激素是SLE治疗的基础用药。对轻度活动的SLE患者，羟氯喹或非甾体抗炎药疗效不佳时，可考虑使用小剂量激素(≤10mg/d泼 尼松或等效剂量的其他激素)；对中度活动的SLE患者，可使用激素(0.5～1mg·kg-1·d-1泼尼松或等效剂量的其他激素)联合免疫 抑制剂进行治疗；对重度活动的SLE患者，可使用激素(≥1mg·kg-1·d-1泼尼松或等效剂量的其他激素)联合免疫抑制剂进行治疗 ，待病情稳定后，适当调整激素用量。

SLE患者长期服用羟氯喹可降低疾病活动度、降低发生器官损伤和血栓的风险，改善血脂情况，提高生存率 。羟氯喹安全性较 高，若无禁忌，一般都推荐狼疮患者长期使用。

免疫抑制剂的使用可降低激素的累积使用量及预防疾病复发。对难治性（经常规疗法治疗效果不佳）或复发性SLE患者，使用免 疫抑制剂可减少激素的使用量，控制疾病活动，提高临床缓解率。

经常规治疗效果不佳或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的完全和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发 率及减少激素用量。在使用生物制剂时，应该根据药物的安全性和成本等因素，选择合适的生物制剂。

SLE生物制剂在研格局：蓝海市场，泰它 西普疗效优势明显

临床上常用于SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普

近年来，随着分子生物学、免疫学等学科的发展,许多针对SLE发病机制中不同环节的特异性生物制剂不断出现，目前，临床上常用于 SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普和Anifrolumab等，其中利妥昔单抗并未获批SLE适应症。

贝利尤单抗：全球首个获批治疗SLE的生物制剂

贝利尤单抗（Benlysta）是首个B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）特异性抑制剂，由GSK研 发。Benlysta与B细胞不直接结合，但通过与BLyS结合， Benlysta可抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少 B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。

Benlysta是近50多年来获批治疗SLE的首个新药，该药有2 种剂型：静脉注射剂型（IV）和皮下注射剂型（SC）。IV 剂型每4周静脉输注一次，剂量根据体重调整（10mg/kg） ，耗时约1个小时。SC剂型于2017年获得美国FDA批准， 产品有2种形式：单剂量预灌封注射器和单剂量自动注射器 ，患者通过培训后可自行皮下注射给药。

泰它西普：首个国产上市的SLE生物制剂

泰它西普是全球首个靶向B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL) 双靶点机制药物，由荣昌生物研发。2021年3月， 泰它西普获批上市，用于治疗系统性红斑狼疮。

泰它西普的上市基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期确证性临床研究。试验共入组335例SLE患者，患者被随机 分配到泰它西普（160毫克）组或安慰剂组，每周皮下注射一次，与标准治疗相结合，为期52周。结果显示，本研究达到了预 设的临床终点，所有敏感性分析结果显示，泰它西普组的SRI-4反应率均明显高于安慰剂组。第52周SRI-4应答率在泰它西普组 为82.6%，安慰剂组为38.1%。泰它西普显示出良好的安全性。

Cenerimod：Ⅱ期失败，携手Viatris继续推进Ⅲ期

Cenerimod是一种潜在“first-in-class”、高度选择性的S1P1受体调节剂。该药物为一款每日一次的口服片剂，开发用以治 疗系统性红斑狼疮（SLE）。2022年12月，Idorsia启动了OPUS项目，该项目由两项多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行组 别的3期试验所组成，旨在评估cenerimod治疗中度至重度SLE成人患者的有效性、安全性和耐受性。

2024年3月，Viatris（晖致）和Idorsia联合宣布，两家公司已达成全球研发合作协议，根据该协议，Viatris将获得Idorsia两 款3期项目selatogrel和cenerimod的全球独家开发和商业化权利，并可能在未来获得Idorsia其他的创新项目。Idorsia获得潜 在3.5亿美元的交易总额，但同时Idorsia要在未来3年内提供高达2亿美元的资金，并将两个项目的相关人员打包给到晖致。

在临床 II 期试验中，最高剂量为 4mg，六个月时，受试组显示主要终点 mSLEDAI-2K 评分与安慰剂相比有数值改善。不过， 除了显示 4mg 剂量的 p 值为 0.029 外，其余各组均未达到显著性差异。此外，52周时所有试验组的mSLEDAI-2K和SRI-4均 未达到显著性差异。

报告节选：

编辑：火腿肠