2024年科伦博泰生物研究报告：ADC管线厚积薄发的平台型创新药企

1. 技术底蕴丰富的 ADC 前沿创新药企

1.1 管理层经验丰富打造创新平台优势

科伦博泰致力于创新药物的研发、制造及商业化，并作为抗体偶联药物（ADC） 的先驱及领先开发公司之一。 1）2013-2015 年技术积淀期，科伦药物研究生物中心和小分子研究中心分别成 立，积淀技术底蕴，期间首款生物药抗 EGFR 单抗注射液 A140 成功申报临床； 2）2016-2022 年打造梯队化临床管线，科伦博泰成立并推动多款产品进入临床 阶段，2022 年公司同默沙东就 SKB-264、SKB-315 及至多七项临床前 ADC 签订合作协 议； 3）2023 年至今，巩固优势并启动商业化布局，2023 年公司成功上市，2024 年 预计部分优势产品将获批上市并正式启动商业化进程。

实控人技术出身，管理层经验丰富。董事长刘革新同为科伦药业创始人，具备丰 富的产业管理经验，能够把控公司的管理及战略发展。此外，公司管理层深耕各细分 领域多年，能够全流程把控新药从早期研发、临床开发到生产质量控制以及商业化布 局。

科伦博泰在 ADC 领域积累了超 10 年的开发经验，作为中国首批建立一体化 ADC 研发平台 OptiDC 的生物制药公司之一。公司具备研发、生产、质量控制及商业化的 一体化药物开发能力，已具备在 ADC、大分子（单抗和双抗）以及小分子药物等方面 的专有技术，并已被众多临床阶段候选药物所验证。

1.2 管线频频出海验证产品临床价值

科伦博泰多款产品同默沙东深入合作。2018 年，科伦博泰同和铂医药就泰瑞利 单抗（PDL1）签订合作协议，最高总交易金额达 3.57 亿美元；2021 年，科伦博泰同 Ellipses 就 KL590586（RET 抑制剂）签订合作协议；2022 年，科伦博泰同默沙东就 多款 ADC 产品签订 3 项合作协议，其中 SKB-264（Trop2 ADC）最高总交易金额达 14.10 亿美元，SKB-315（CLDN18.2 ADC）最高总交易金额达 9.36 亿美元，7 个在研ADC 项目最高总交易金额达 94.75 亿美元。

科伦博泰现金储备迅速增长，研发投入始终保持在较高区间内。2021-2023 年公 司收入从 0.32 亿元增长至 15.40 亿元，CAGR 589%，主要源于默沙东支付的首付款 及里程碑；期末现金储备从 0.82 亿元增长至 15.29 亿元；公司研发费用稳中有升， 2021-2023 年，研发费用从 7.28 亿元增长至 10.31 亿元，从而确保管线的持续推进。

科伦博泰聚焦肿瘤领域（乳腺癌、非小细胞肺癌以及胃肠癌等），并同时针对患 者基数广泛的非肿瘤领域战略性推进临床管线。截至 2024 年 5 月，公司已拥有 10 余款处于临床阶段的候选药物，其中 5 款处于关键试验或 NDA 注册阶段。

2. 全球高发癌种药物市场规模保持扩张

肺癌和乳腺癌作为全球高发癌种，患者基数广泛。全球范围内，乳腺癌、肺癌以 及结直肠癌作为前三高发病种，2022 年新发人数达 235 万人、233 万人以及 198 万 人。中国区域，肺癌、胃癌以及结直肠癌则作为前三高发病种，2022 年新发人数达 98 万人、50 万人以及 48 万人，其中乳腺癌新发人数达 34 万人。

2.1 基因分型推动 NSCLC 靶向治疗愈发普及

非小细胞肺癌（NSCLC）作为最常见的肺癌类型，靶向药物市场规模保持快速增 长。NSCLC 发病率约占肺癌总数的 85%左右，预计 2030 年，全球 NSCLC 患者的新发 病例数达 246 万人，中国 NSCLC 患者的新发病例数达 104 万人。2017-2023 年，全球 NSCLC 靶向药物市场规模从 192 亿美元增长至 463 亿美元，CAGR 15%；中国 NSCLC 靶 向药物市场规模从 11 亿美元增长至 78 亿美元，CAGR 31%。

NSCLC 生物标志物的出现推动患者进行靶向治疗。全球范围内，腺癌占比 NSCLC 病例总数的 50-60%，腺癌中最常见的基因突变在 NSCLC 中占比分别为：KRAS 13%， EGFR 激活突变 9%，ALK 4%，MET 扩增 3%，MET 外显子 14 可变 2%；中国区域，常见的 基因突变在 NSCLC 中占比分别为：EGFR 48%，KRAS 10%，ALK 5%。

根据 CSCO 指南，治疗方案主要针对不同驱动基因进行给药建议。针对 EGFR 敏 感突变 NSCLC，一线治疗主要使用 EGFR TKI 单药或联合化疗/贝伐珠单抗进行治疗， 若 EGFR TKI 耐药后广泛进展则采用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。若针对 EGFR 20 外 显子插入突变 NSCLC，后线治疗主要采用莫博赛替尼和埃万妥单抗。后续针对 ROS1 融合、BRAF V600E 突变、NTRK 等不同驱动基因 NSCLC 亚型则给出对应抑制剂给药方 案。若针对无驱动基因 NSCLC 则主要使用化疗±贝伐珠单抗/PD-1/PD-L1。

2.1 乳腺癌市场广阔末线靶向疗法欠缺

乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型之一。预计 2030 年，全球和中国乳腺癌患 者的新发病例数分别达 267 万人、37 万人；全球和中国乳腺癌药物市场规模分别达 699 亿美元、172 亿美元。根据激素受体（HR，包括雌激素受体 ER 及孕激素受体 PR） 及表皮生长因子-2（HER2）的表达水平区分乳腺癌亚型，其中全球乳腺癌 HR+发病人 数占比 76.2%，HER2+占比 20.2%，TNBC 占比 15%。

根据 CSCO 指南，针对 HER2 阳性晚期乳腺癌，若曲妥珠单抗治疗敏感则优先推 荐紫杉类药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，或者紫杉类药物+曲妥珠单抗+TKI；若曲妥 珠单抗治疗失败则主要推荐 TKI+化疗，或者 T-DM1（ADC）。针对 TNBC，若紫杉醇类 治疗敏感则优先推荐紫杉类药物单药或联合化疗。针对激素受体阳性晚期乳腺癌，优先推荐内分泌疗法联合 CDK4/6 抑制剂。

3. SKB-264：布局泛瘤种的 ADC 大单品

Trop2（Trophoblast cell-surface antigen 2，滋养层细胞表面抗原 2）是一 种具有临床价值的 ADC 靶点，在多种上皮癌中过度表达且异质性低。Trop2 属于跨膜 蛋白，由细胞外结构域、单个跨膜结构域和细胞内区域组成，在胚胎和器官发育中起 重要作用，主要在上皮细胞中表达，正常组织中的表达较低。Trop2 调节多种信号分 子并参与致癌性相关信号通路，例如通过调节钙信号传导、细胞周期蛋白表达以及减 少纤连蛋白粘附从而促进细胞生长、增殖和肿瘤转移。

Trop-2 在多种上皮癌中高度表达。Trop-2 在 80%的乳腺癌中过表达，其中 TNBC 的 Trop-2 过表达率高达 88%；肺癌领域，75%的肺鳞状细胞癌、64%的肺腺癌以及 18% 的肺高级别神经内分泌肿瘤中观察到 Trop-2 过表达。此外，Trop-2 在宫颈癌、甲状 腺乳头状癌、尿路上皮癌以及子宫内膜癌等癌症中均呈现过表达状态。

3.1 默沙东背书频频启动全球大三期临床

靶向 Trop-2 ADC 产品中，SKB-264 具备“Best-in-Class”潜力，能够更好地平 衡脱靶毒性和在靶脱瘤毒性。抗体端，SKB-264 采用吉利德已经验证过的赛妥珠单抗； 毒素端，SKB-264 采用贝洛替康衍生物，毒性适中；Linker 端，SKB-264 采用含 2-甲 磺酰基嘧啶的 CL2A 连接子，血浆稳定性优于 Trodelvy 但差于 DS-1062，因此脱靶毒 性较 Trodelvy 更弱，而因为 TROP-2 靶点在粘膜等非肿瘤组织分布引起的口腔炎等， 在靶脱瘤毒性则相对 DS-1062 更弱。

迄今为止，默沙东已启动 9 项全球多中心临床试验，针对肺癌适应症，MK-2870 几乎覆盖从早期到末线的绝大部分 NSCLC 患者。 1）可切除Ⅱ-ⅢB 期 NSCLC：MK-2870-019 研究主要评估 MK-2870+帕博利珠单抗 联合治疗 vs 帕博利珠单抗单药治疗在可切除Ⅱ-ⅢB 期 NSCLC 中的疗效及安全性。 2）转移性 NSCLC（1L 治疗）：MK-2870-007 研究主要评估 MK-2870+帕博利珠单抗 联合治疗 vs 帕博利珠单抗针对 PD-L1 TPS≥50%的转移性 NSCLC 患者疗效及安全性。 MK-2870-023 研究主要评估 MK-2870+帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇 vs 帕博利珠单抗+ 卡铂+紫杉醇针对转移性鳞状非小细胞肺癌的患者一线治疗的疗效及安全性。 3）EGFR 突变晚期非鳞状 NSCLC（≥2L 治疗）：MK-2870-009 研究主要评估 MK2870 单药 vs 含铂双药化疗（培美曲塞+卡铂）在 EGFR TKI 耐药后非鳞状 NSCLC 患者 中的疗效及安全性。 4）EGFR 突变/其他基因突变非鳞状 NSCLC（≥3L 治疗）：MK-2870-004 研究主要 评估 MK-2870 单药 vs 化疗（多西他赛、培美曲塞）在晚期伴基因突变的非鳞状 NSCLC 患者中的疗效及安全性。

除了肺癌适应症，MK-2870 也针对既往经 PD-1+化疗新辅助治疗术后未达到 pCR 的三阴乳腺癌、经内分泌治疗后进展的 HR+/HER2-乳腺癌、末线晚期胃癌和末线子宫 内膜癌进行了布局。

1）MK-2870-012 入组人群为经 PD-1+化疗新辅助治疗术后未达到 pCR 的三阴乳 腺癌患者，主要将 MK-2870+帕博利珠单抗 vs 标准疗法进行比较。 2）MK-2870-010 入组人群为经内分泌治疗后进展的 HR+/HER2-乳腺癌患者，主要 将 MK-2870 单药 vs MK-2870+帕博利珠单抗联合治疗 vs 化疗药物进行对比。 3）MK-2870-015 入组人群为治疗线数≥3L 的晚期/转移性胃食管腺癌，该研究主 要将 MK-2870 同标准疗法进行比较。 4）MK-2870-005 入组人群为经铂类化疗+免疫治疗后的子宫内膜癌患者，主要将 MK-2870 同化疗药物进行对比。

3.2 SKB-264 临床数据优越有望成为同类最佳

我们选取 NSCLC 末线领域具有代表性的 3 个创新疗法进行比较：SKB-264(Trop2 ADC)、BL-B01D1(EGFR/HER3 ADC)、AK112(PD-1/VEGFα双抗)。 针对 EGFR 突变型 NSCLC，Trop-2 ADC 靶向疗法 SKB-264 PFS 疗效优越。SKB264/AK-112 分别入组了 22/19 名 TKI 治疗后进展的 EGFR 突变患者，BL-B01D1 入组 了 38 名平均治疗线数为 3 的 EGFR 突变患者。SKB-264 vs BL-B01D1 vs AK112：ORR （60.0% vs 63.2% vs 68.4%），mDoR（8.7m vs NA vs 8.38m），mPFS（11.5m vs 6.9m vs 8.5m），mOS（22.7m vs NA vs NA）。 针对 EGFR 野生型 NSCLC，BL-B01D1 & AK112 响应率良好：SKB-264 入组了 21 名 治疗线数≥3 的 EGFR 野生型患者；BL-B01D1 入组了 50 名平均治疗线数为 2 的 EGFR 野生型患者；AK-112 入组了 43 名既往未经治疗的晚期无 EGFR/ALK 基因突变的患者。 SKB-264 vs BL-B01D1 vs AK112：ORR（26.3% vs 44.0% vs 53.5%），mDoR（9.6m vs NA vs NA），mPFS（5.3m vs 5.2m vs NA），mOS（14.1m vs NA vs NA）。

整体来看，三个产品的安全性均可控。SKB-264 和 BL-B01D1 均没有出现导致停 用的严重TEAEs，未观察到药物相关间质性肺炎的发生，AK-112导致停用的严重TEAEs 占比仅 2.4%。此外针对≥3 级 TEAEs，SKB-264 和 AK-112 占比分别达到 69.8%、51.8%； 针对 TEAEs 相关死亡事件，AK-112 占比达 1.2%。

针对 NSCLC 适应症，SKB-264 临床试验设计合理。SKB-264 首先区分 EGFR 突变 型和 EGFR 野生型，并且针对 EGFR 野生型区分了非鳞状和鳞状人群，因此在评估有 效性数据时，SKB-264 明确 EGFR 突变型 NSCLC 获益最为突出，EGFR 野生型非鳞状 NSCLC 其次。相对比而言，吉利德 Trodelvy EVOKE-01 三期临床试验未达到总生存期 （OS）的主要终点可能是由于没有明确会获益的 NSCLC 患者群体。 NSCLC 领域 SKB-264 疗效优于同靶点疗法 Dato-Dxd。针对 EGFR 突变 NSCLC，SKB264 vs Dato-Dxd：ORR（60.0% vs 43.6%），mPFS（11.5m vs NA），mOS（22.7 vs NA）； 针对 EGFR 野生型非鳞状 NSCLC，SKB-264 vs Dato-Dxd：ORR（22.2% vs 31.2%），mPFS（5.8m vs 5.6m），mOS（16.2m vs 整体人群 12.4m）；针对 EGFR 野生型鳞状 NSCLC，SKB-264 vs Dato-Dxd：ORR（30.0% vs 9.2%），mPFS（5.1m vs 2.8m），mOS （12.8m vs 整体人群 12.4m）。

SKB264 在三阴性乳腺癌领域临床数据优越，有望成为首款在中国取得批准的国 产 Trop2 ADC。Trodelvy 是目前美国和中国唯一获批用于治疗晚期 TNBC 的 Trop2 ADC， SKB264（科伦博泰）在中国处于申请上市阶段，DS-1062（第一三共）在中国 和美国均处于三期临床阶段。 SKB264 多个评估指标数据良好，ORR、mPFS、mOS 临床数据优于 Trop2 同靶点品 种。SKB264 vs DS-1062 vs Trodelvy：ORR（42.4% vs 32.0% vs 35.0%），mPFS（5.7m vs 4.4m vs 5.6m），mOS（16.8m vs 13.5m vs 12.1m）。

SKB264 同样发力于 HR+/HER2 (low/-)乳腺癌领域，其在 TROP2 ADC 领域或为同 类最佳。SKB264 vs DS-1062 vs Trodelvy：mPFS（11.1m vs 6.9m vs 5.5m），ORR （36.8% vs 36.4% vs 21.0%）。

4. 多款潜力产品即将步入商业化兑现期

科伦博泰基于自身优越的技术基础在多个领域进行产品布局，其中针对肿瘤领 域布局多款 ADC 产品（Trop2 ADC、HER2 ADC、CLDN18.2 ADC 等），考虑到后续 ADC 联用价值还布局了 PD-L1 单抗等。针对非肿瘤领域公司则针对类风湿性关节炎、哮喘以及栓塞性疾病等仍具备临床需求的疾病细分领域进行布局。

4.1 A166：有望成为 HER2+ BC 领域首款国产 ADC

A166（HER2 ADC）作为科伦博泰 ADC 的另一款核心产品，主要用于治疗晚期 HER2+ 实体瘤。A166 毒素端使用 MMAF 衍生物 Duo-5，通过抑制微管影响细胞分裂周期，导 致 G2/M 期细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡；抗体端同曲妥珠单抗的氨基酸序列相同， 确保 HER2 靶点的有效识别和结合；连接子端采用可裂解的组织蛋白酶 B Val-Cit 类 linker，具备良好的血浆稳定性。

HER2 作为成熟的抗癌药靶点，在多肿瘤适应症中过度表达，具备广阔的市场空 间。HER2 作为细胞表皮受体，在各种正常组织中表达低，但通过肿瘤细胞的过度表 达得到异常激活并促进异常生长和存活，HER2 经常过表达的主要癌症包括子宫内膜 癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌以及非小细胞肺癌等。预计 2030 年中国 HER2 ADC 市场规 模将增长至 84 亿元。

全球范围内仅 3 个 HER2 ADC 获批上市，KL-A166 在中国处于申请上市阶段有望 成为首个在 HER2 阳性乳腺癌获批的国产 ADC。T-DM1（罗氏）于 2013 年获 FDA 批准 用于治疗 HER2+乳腺癌，于 2020 年获 NMPA 批准用于治疗 HER2+乳腺癌。DS-8201（第 一三共）分别于 2019 年、2023 年获 FDA、NMPA 首次批准，目前获批适应症包括 HER2+ 乳腺癌、胃癌/胃食管交界处癌、HER2 low 乳腺癌以及非小细胞肺癌等实体瘤。RC48 于 2021 年获 NMPA 批准用于治疗胃癌/胃食管交界处癌、尿路上皮癌。

HER2 阳性乳腺癌领域，A166 末线疗效优越。KL-A166 最优剂量 4.8mg/kg，针对 有效性数据，KL-A166（4 线患者）vs DS-8201（2 线患者） vs RC-48（3 线患者）： ORR（73.9% vs NA vs 72.7%），mPFS（12.3m vs 17.8m vs NA）。

4.2 A140：有望成为首款国产西妥昔单抗生物类似药

西妥昔单抗原研药销售规模超 10 亿美元，拓展适应症将持续带来销售增量。 2004 年西妥昔单抗首次获批上市，目前美国区域已获批适应症包括结直肠癌、头颈 部鳞状细胞癌，非小细胞肺癌则处于申请上市阶段；中国区域已获批适应症包括结直 肠癌、头颈部鳞状细胞癌以及直肠癌。2023 年西妥昔单抗原研药（Merck）全球销售 额达 11 亿美元，2023Q1-3 中国销售额达 16.7 亿元。

A140 有望成为首款国产获批的西妥昔单抗生物类似药。目前原研药爱必妥作为 中美唯一获批的西妥昔单抗，西妥昔单抗生物类似药 A140（科伦博泰）、CMAB009（迈 博药业）则处于申请上市阶段。

编辑：火腿肠