2024年医药行业创新药专题报告：TCE，不止血液瘤

CD3：T细胞激活通路中的核心分子，T细胞衔接器中的关键蛋白

为什么在这个时点，我们建议重视TCE？

T细胞衔接器(T cell engager, TCE)是一种能同时结合特定抗原和T细胞CD3抗原的双特异性抗体,可招募T细胞特异性杀伤疾病细 胞,在一些血液瘤中展现出良好的临床效果。 TCE已经在血液瘤实现突破，近年来密集进入商业化阶段。目前，TCE类多抗药物已经在血液瘤实现突破，搭配CD19、CD20和 BCMA等靶点均有良好结果。 TCE类药物开始向实体瘤进行突破，产品适应症限制有望突破。受限于实体瘤的特殊性以及复杂性，此前TCE类多抗药物主要针对 血液肿瘤进行研发。但随着Amgen的Tarlatamab（CD3/DLL3）在SCLC上展现出色疗法并获批上市、CD3/PSMA在前列腺癌上 展现初步优异良好数据等事件，目前TCE类多抗药物研发已经逐步向实体瘤进行转移。未来，若CD3能成功突破实体瘤，则将有望 成为肿瘤中ADC和免疫检查点抑制剂之后第三个重要赛道。  TCE类药物向自免适应症突破。在血液肿瘤中，TCE类多抗可特异性针对B细胞来进行肿瘤控制，这一机制同样可应用在B细胞导 致的自免适应症中。目前，TCE类多抗药物已开始在自免适应症中进行早期探索，后续临床推进值得关注。

TCE已在血液瘤中实现突破，多个靶点均有成药

自2014年Blincyto（CD19/CD20）获批上市以来，多个TCE类多抗药物均已迎来上市。目前，TCE类主流靶点主要集中 于血液瘤，其中BCMA、CD19、CD20和GPRC5D在研的多抗类产品数量分别为34、30、23和17个；已获批上市的分别 为2、1、3和1个；在三期临床或BLA阶段的为2、0、1、0个，其余均在早期阶段。

TCE类多抗药物整体市场处于早期发展状态

2023年，已获批的CD3类多抗药物销售额近10亿美金。根据公开消息，2023年CD3/CD19双抗药物Blinatumomab销售 额为8.61亿美金，CD3/CD20类药物Epcoritamab销售额为0.31亿美金，加和后约10亿美金。 CD3类多抗药物处于早期发展阶段。除Blinatumomab外，CD3类多抗药物主要在近两年迎来上市高峰期，整体市场规模 处于早期放量阶段。

人体免疫分为先天免疫和适应性免疫，协同作用下保证人体健康

免疫的本质就是人体识别内在物质和外来物质的一种生理功能。免疫是人体内细胞识别“自身”与“非自身”的一种生理 过程，对于“自身”的物质，人体会产生天然的免疫耐受，对于“非自身”的物质，人体会产生排他反应。  人体具备两种免疫模式，协同作用下保证人体健康：  先天免疫（固有免疫）：以巨噬细胞和自然杀伤细胞作为代表的白细胞会对人体外来物质进行杀伤，一般会发生在适 应性免疫之前，是人体对各种入侵的病原微生物的一种快速反应过程。  适应性免疫：通过对外来或人体内特异物质进行适应症识别，在识别之后再进行杀伤的过程被称为适应性免疫，以T 细胞和B细胞作为代表。一般发生在先天免疫之后，因为需要一定时间来进行感应、反应和效应。

T细胞是适应性免疫的核心细胞类型之一，具备多种功能

T细胞按照功能可分为辅助性T细胞（Th——Helper T Cell）、调节性T细胞（Treg——Regulatory T cell）和杀伤性 T细胞（Tc——Cytotoxic T cell）。三种类型的细胞在人体内具备不同的功能，在人体内的共同作用来保证人体内免疫 平衡。

T细胞受体是T细胞膜上的关键蛋白，与CD3蛋白联合产生下游信号

TCR接受来自MHC分子递送的抗原，并产生下游信号。TCR可接受来自MHC I类或MHC II类分子的抗原，并将细胞外信 号转导到细胞内部，从而产生下游信号传导。  TCR受体蛋白因为细胞内氨基酸过短，因此需要CD3来辅助传导信号。TCR受体蛋白绝大部分位于细胞外，胞内基本只有 3个氨基酸左右的长度，因此在传导胞外信号到胞内时，需要CD3蛋白来辅助TCR受体蛋白来进行信号传导。

CD3是T细胞重要标志物，具备多种功能，靶点成药性好

CD3分子是T细胞膜上的重要生物标志物，包括四条蛋白质链（CD3γ，CD3δ，CD3ε和CD3ζ），其中两对异二聚体 （CD3γε和CD3δε）是由CD3γ、CD3δ和CD3ε亚基的细胞外结构域组合而成的。异二聚体和T细胞受体共同形成 TCR/CD3复合物，参与T细胞抗原识别、信号转导和T细胞发育的调控。 截止2022年，针对CD3分子获批的抗体药物数量排名第二，仅次于PD-1类抗体药物。

TCE：在多个血液瘤中取得成功

CD3/CD20双抗：双靶点加速血液肿瘤治疗进展

靶向CD3/CD20，创新血液肿瘤治疗。CD20是一种位于B细胞表面的非糖基化跨膜磷蛋白，主要在前B细胞到成熟B细胞 阶段表达，其广泛存在于正常B细胞以及B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞中。CD3/CD20双抗为当前竞争最为 激烈的靶点组合之一，其同时靶向B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20抗原与免疫T细胞表面的CD3抗原，将T细胞募集至肿 瘤处并激活其杀伤作用，为非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤提供新治疗策略。  目前共有3款CD3/CD20双抗获批上市。艾伯维的Epcoritamab获批用于治疗复发性/难治性(R/R)弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)及滤泡性淋巴瘤(FL)患者，罗氏的Glofitamab获批治疗R/R DLBCL患者，而罗氏的Mosunetuzumab则获批治疗 R/R FL患者。

Epcoritamab具备良好竞争力

Epcoritamab疗效与安全性俱佳。在已上市的四款CD3/CD20双抗中，Epcoritamab在R/R DLBCL与R/R FL两项适应症 中均展现卓越疗效与良好安全性，其2023年销售额已到达3100万美元。

CD3/CD19双抗：Blinatumomab首次突破

CD19靶点赋能血液肿瘤领域研发。 CD19是一种95kDa的跨膜糖蛋白，作为免疫球蛋白超家族的一员，它在B细胞发育的 各个阶段均有表达（除浆细胞外）。CD19高表达于大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B 细胞淋巴瘤而在其他多数B细胞恶性肿瘤中表达较低。在前体B细胞ALL （BCP-ALL）中，CD19表达率接近100%。  仅1款CD3/CD19双抗获批上市。目前上市的靶向CD19的双抗药物数量有限，安进的Blinatumomab是全球获批的首个也 是唯一一个CD3/CD19双抗，其被FDA批准用于治疗成人和儿童R/R BCP-ALL患者以及成人和儿童第一次或第二次完全缓 解后，微小残留病（MRD）大于或等于0.1%的BCP-ALL患者。在中国，Blinatumomab获批用于治疗成人和儿童R/R BCP-ALL 。

CD3/CD19双抗：自免适应症潜力显现

MSD与同润生物就CN201达成高达13亿美元交易。2024年8月9日，默沙东（MSD）宣布与同润生物达成协议，默沙东 通过7亿美元的首付款和最高6亿美元的里程碑付款获得CN201的全球权益。 CN201目前正处于1期和1b/2期临床试验的 评估，分别用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。  相较Blinatumomab更具便捷性。CN201通过结构优化（增加了Fc段），延长了药物的半衰期。 Blinatumomab需24h 持续静脉输注，共28天，而CN201输注方法为每周一次，每次持续2-3 h左右，在治疗便捷性方面得到了明显的提升。  CN201早期临床试验结果积极。CN201治疗成人R/R B-ALL的I期研究结果显示，在目标剂量达到20mg以上的剂量组， ORR达70%以上，且获得缓解的患者中90%以上为MRD阴性。安全性方面，总体CRS发生率不到30%，3级CRS发生率为 3.9%，目前总共入组51例成人患者，尚未出现 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征），总体安全性良好。

多发性骨髓瘤：血液系统第二大恶性肿瘤

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞肿瘤，以骨髓中克隆性浆细胞增殖、血清和尿液中可检测出其分泌的单克隆免疫 球蛋白（M蛋白）为主要特点。临床症状多样，常见症状有贫血(75%)、高钙血症(30%)、肾功能损害(25%)和骨病(70%)。 骨病临床表现为疼痛性溶骨性病变、椎体粉碎性骨折或长骨骨折。  全球发病率呈上升趋势。多发性骨髓瘤是血液系统继淋巴瘤之后的第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%， 发病趋势随着年龄增加而增高，多见于老年人。MM在全球每年有超过13.8万例新病例，且发病率逐年上升。根据Frost and Sullivan估计，2023年中国MM的患病人数大约为15.3万人，新发病例数为2.32万人，预计中国MM的患病人数于 2030年将增长至26.63万人。

双抗 vs CAR-T：不同策略下的多发性骨髓瘤治疗选择

CD3/BCMA vs BCMA CAR-T：相较于CD3/BCMA双抗，BCMA CAR-T疗法的疗效更佳（ORR：57.7% vs 97.9%）， 但安全性风险也更高（CRS：58% vs 94.8%），甚至可能产生威胁患者性命的不良反应。此外，CD3/BCMA双抗可供患 者即刻开始治疗，而BCMA CAR-T疗法需要患者等待至少4周以制备完成且费用高昂。因此，CD3/BCMA双抗在临床便 捷性和可及性方面更具优势。  CD3/GPRC5D vs BCMA CAR-T：对于BCMA低表达或阴性相关的复发MM病例，BCMA CAR-T类药物的疗效不容乐 观。独立于BCMA在MM细胞中高表达的GPRC5D，可缓解BCMA逃逸介导的复发问题。据Talquetamab的Ⅰ/Ⅱ期临床 试验结果显示，在BCMA靶向治疗（含CAR-T/ADC/双抗）经治的亚组患者中，其ORR为72%。

CD3：实体瘤突破需克服多个限制

CD3在实体瘤的突破面临三个主要问题

血液瘤中的CD3类药物，安全性相对更可控。对于CD3类多抗，在针对血液肿瘤设计时，只要不是特定针对造血干细胞， 那么对于B细胞和骨髓亚群细胞产生的细胞耗竭作用是可以逆转的，因此产品整体安全性更可控。 实体瘤中TAA更多在健康器官的组织上表达。实体瘤中的TAA更容易在健康器官的组织上表达，因此CD3类药物在产生毒 性时，容易导致器官出现致命性的免疫损伤和器官衰竭。因此在选择实体瘤的TAA时，需要特别注意靶点的选择。

T细胞在实体瘤中可能受到多重抑制。在实体瘤中，效应性T细胞可能受到来自肿瘤相关成纤维细胞、Treg细胞和MDSCs 细胞产生的抑制性物质（TGF-β、IL10、IDO等）影响，从而让T细胞功能受损。同样，PD-1和CTLA4等物质也可能影响 T细胞功能，从而产生T细胞抑制性作用。

CD3：小细胞肺癌取得突破，其他实体瘤种可期

Amgen的Tarlatamab（CD3/DLL3）在后线SCLC患者中展现优异疗效

Tarlatamab设计为Single chain，整体更亲和DLL3。Tarlatamab是一种偶联了IgG Fc片段的双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) 抗体，外侧scFv靶向 小细胞肺癌 (SCLC) 肿瘤中选择性表达的delta 样配体 3 (DLL3)，内侧scFv靶点T细胞表面表 达的CD3蛋白。在专利中，Tarlatamab对DLL3的亲和力为6.4×10-10M，对CD3的亲和力为1.49×10-8M。

CD3/CLDN18.2双抗：聚焦胃癌、胰腺癌治疗领域

在胃癌、胰腺癌细胞中广泛表达。CLDN18.2（Claudin18.2 ）是一种在胃、胰腺和其他实体瘤中广泛表达的肿瘤相关抗 原，其在所有胃癌、胰腺癌患者中的阳性率可以达到近60%，是近年来实体瘤领域研究最火热的靶点之一。  共5款CD3/CLDN18.2双抗进入临床研究阶段。目前，齐鲁制药QLS31905和信达生物IBI389已公布Ⅰ期临床结果，显现 出初步的疗效和可控的安全性。

CD3类双抗在自身免疫疾病领域的潜力

CD3双抗：自身免疫性疾病治疗的新星

自身免疫性疾病（AID，简称“自免”）指免疫系统错误地对自身机体发起攻击，致使自身抗体或/和致敏淋巴细胞损伤 自身器官组织而引起的疾病。临床上主要分为两大类：系统性自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥 综合征等），以及器官特异性自身免疫性疾病（如1 型糖尿病、多发性硬化、自身免疫性肝炎等）。  千亿美元大市场。自身免疫疾病是继肿瘤和心血管疾病后的世界第三大慢性病。根据Frost&Sullivan估计，全球自身免疫 疾病药物市场规模预计将由2021年的1,277亿美元，增长至2030年的1,760亿美元，复合年增长率为3.6%。中国自身免疫 疾病药物市场规模由2017年的17亿美元增长至2021年的30亿美元，复合年增长率为15.2%，有望持续增长。

CD3双抗：CD19表达比CD20更为广谱，自免适应症潜力更大

CD3/CD19双抗初步疗效数据令人鼓舞。今年4月，Nature Medicine发表论文“Bispecific T cell engager therapy for refractory rheumatoid arthritis”，安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab在6个难治性类风湿关节炎（RA）患者的初 步数据中显示出积极疗效。从数据上看符合此前预期，CD19/CD3类双抗可有效清除人体内的B细胞，从而降低致病性抗 体产生。

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编辑：火腿肠