2024年科伦博泰研究报告：ADC龙头商业化在即，未来可期

公司简介

四川科伦博泰生物医药股份有限公司（以下简称“科伦博泰”或 “公司”）是一家由 A 股上市公司科伦药业于 2016 年成立的 专注于创新药物研发、制造及商业化的生物医药公司。作为抗体药物偶联物 （ADC）先驱及领先开发者之一，科伦博泰在 ADC 开发方面积累了超过十年 的经验，是中国首批也是全球为数不多的建立一体化 ADC 研发平台的生物 制药公司之一。同时，科伦博泰的管线临床价值及药物开发能力也得到了全 球战略合作伙伴默沙东的认可，迄今为止，公司已和默沙东签署多达 9 项 ADC 资产的对外授权许可协议，总交易额（首付款+潜在里程碑付款）超 100 亿美元。

公司是首家将内部发现和开发的 ADC 候选药物许可予前十大跨国药企的中 国公司。公司分别于 2022 年 5 月与 2022 年 7 月将核心产品 SKB264 于大中 华区以外权益与 SKB315 的全球权益授予默沙东，并于 2022 年 12 月与默沙 东达成开发多达七项临床前 ADC 资产的合作。这也是迄今为止由中国公司 获得的最大生物制药对外许可交易。

股权结构

科伦博泰控股股东为 A 股上市公司科伦药业，截至 2024 年半年报，科伦药 业直接持有科伦博泰 51.9%股权，间接持有公司 15.5%股权，共计持有 67.4% 股权。第二大股东默沙东持有 6.0%。

管理层介绍

董事长刘革新先生是母公司科伦药业创始人，自科伦药业成立一直担任科 伦药业董事长，亦曾在多家附属公司任职董事长，在医药行业具有非常资深 的经历。总经理葛均友为复旦大学生物与医药博士，曾在多家医药企业任职 高级管理，于 2007 年加入科伦药业，目前主要负责公司全局管理与整体战 略规划以及公司业务方向把控与营运决策。首席科学官谭向阳曾于 Pfizer、 Biogen、Abpro，和铂医药、福贝生物、映恩生物任职。首席医学官金小平曾 于美国第一三共、美国阿斯利康、康方生物任职。

公司管线

公司已深度布局 ADC、大分子、小分子三大研发平台。目前公司有 10 余款 产品处于临床阶段。其中，4 款产品处于申请上市阶段，均有望于 2H24 或 1H25 获批，包括 2 款核心 ADC 产品，即 SKB264 (TROP2 ADC)、A166（HER2 ADC），及另外 2 款生物药，即 A167 (PD-L1)、A140 (西妥昔单抗生物类似药)。

SKB264（TROP2 ADC）: Sac-TMT (SKB264/MK-2870/芦康沙妥珠单抗) 目前 已有 3 项 NDA 申请获得国家药监局受理并获得优先审评资格，即 3L+ TNBC (基于 OptiTROP-Breast01 三期研究) 已于 2023 年 12 月 8 日获得 CDE 受理， 3L EGFRmt NSCLC (基于 OptiTROP-Lung03 关键 2 期试验) 已于 2024 年 8 月 14 日获得 CDE 受理， 2L EGFRmt NSCLC 已于 2024 年 10 月 25 日获得 CDE 受理。除上述 NDA 外，目前科伦博泰还在国内开展了多项三期临床注册试 验，包括 2L+ HR+/HER2- BC, 1L TNBC, 1L PD-L1+ NSCLC (PD-L1 TPS≥1%)，1L PD-L1 阴性 nsq-NSCLC 等。另外，由默沙东开展的国际三期临床试验 1L NSCLC (PD-L1 TPS≥50%) 国内部分也在入组中。国外方面，默沙东已启动 10 项 SKB264 单药或者联合帕博利珠单抗或其他药物的用于多种适应症的全球 3 期 临床研究，包括 2 项乳腺癌（TNBC 和 HR+/HER2- BC），5 项 NSCLC(包括辅 助治疗、1L PD-L1≥50%、2-3L EGFRmt, 2L EGFRmt nsq-NSCLC, sq-NSCLC 一线 维持治疗)，1 项子宫内膜癌，1 项宫颈癌，1 项胃食管腺癌。 A166（博度曲妥珠单抗，HER2 ADC）：关于 3L+ HER2+ BC 的 NDA（基于关 键 2 期试验）已于 2023 年 5 月获得 CDE 受理，目前发补资料已递交。目 前针对 2L+ HER2+ BC 的中国三期试验正在进行中。 A167（塔戈利单抗， PD-L1）：3L+ NPC NDA 已于 2021 年 11 月获得 CDE 受 理，目前处于第二轮补充资料中。 A140(西妥昔单抗生物类似药)：目前 CRC 适应症 NDA 已于 2023 年 9 月获 得 CDE 受理，目前处于第一轮补充资料中。

其他临床阶段管线药物包括 7 款肿瘤管线药物和 4 款非肿瘤管线药物。 肿瘤管线中，目前 5 款 ADC 药物 处于 1 期，即 SKB315 (CLDN18.2 靶点， 1a 期），SKB410（Nectin-4 ADC, 1a 期），SKB518（未披露靶点 ADC，1 期），SKB571 (双抗 ADC，已授权给默沙东，1 期），SKB535(未披露靶点 ADC，已授权给默沙东，1 期)；除 ADC 之外，公司肿瘤临床管线还有 2 款非 ADC 药物正在研发，包括 A400(RET 抑制剂，目前在临床 2/3 期) 和 A296(STING 激动剂，Ia 期)。 非肿瘤管线共计 4 款药物，即 A223 （JAK1/2 抑制剂，2 期），A277（KOR， 2 期），SKB378（TSLP 单抗，与和铂共同开发，1 期已完成），SKB336 （FXI/FXIA，1a 期已完成）。

中国首批自建 ADC 平台之一，前景广阔

科伦博泰是开发 ADC 的先行者之一，在 ADC 开发方面积累了超过十年的经 验。科伦博泰是中国首批及全球少数建立内部开发 ADC 平台的生物制药公 司之一，该平台支持公司在 ADC 的整个生命周期内进行系统开发。ADC 平 台 OptiDC 由三个能力支柱支持：对生物靶点和疾病的深入了解、经过测试 和验证的 ADC 设计与开发专业知识以及 ADC 核心元件库。经过十多年的发 展，公司已开发出一套 ADC 核心元件库，使公司能够设计出针对不同生物 靶点进行优化的定制 ADC，以解决各种适应症中的医疗需求。公司在 ADC 工 艺开发、制造和质量控制方面积累了丰富的专业知识，这对于将 ADC 从临 床试验带到临床应用至关重要。

OptiDC 平台已经通过广泛的研究和试验进行测试，包括十多项临床或临床 前 ADC 候选药物的验证。公司的 ADC 设计策略完美体现在公司核心产品 SKB264 应用的专有药物连接子策略 Kthiol 中，通过结合一种不可逆转抗体 偶联新技术、一种 pH 敏感型毒素释放机制和一种同源搭载、DAR 为 7.4 的 中等强效毒素，该策略实现了安全性与效力之间的平衡优化。 公司 ADC 平台的主要能力及技术涵盖 ADC 开发的所有重大方面，包括以下 方面：

抗体发现及优化。公司已开发生物信息学辅助的抗体发现工作流程，包 括一系列高通量筛选系统和稳健的抗体优化工作流程，当中涉及基于关键 可开发性、有效性及安全性参数对候选抗体进行仔细评估。该等流程使公司 能够生产出具有更好靶点选择性和更大治疗窗口的抗体，并使公司能够为 公司的 ADC 候选药物选择具有有效载荷－连接子的抗体优化联合策略。

有效载荷筛选。公司已建立一个广泛的细胞毒性小分子库，并开发一个 流畅的工作流程，以同时在体外/体内筛选数百种连接子有效载荷组合。这 令公司能够有效地识别具有理想细胞毒性、旁杀能力、血浆稳定性、半衰期 及可能克服耐药性的作用机制的有效载荷分子。利用公司的小分子平台，公 司内部开发了一系列不同作用模式（例如细胞毒性杀伤及免疫调节）的专有 有效载荷小分子，以与不同类型的连接子配对，使公司可针对目标适应症及 分子靶点实现优化的有效载荷－连接子联合。

连接子修改。理想的连接子应(i)将有效载荷稳定地锚定在循环中的抗体 上，并在肿瘤中选择性高效释放有关载荷；及(ii)具有增加 ADC 整体疏水性 的化学部分，以避免在发挥疗效之前在体内聚集和快速清除。凭借公司在连 接子化学方面的专业知识，公司能够创建合理稳定的亲水性连接子，在肿瘤 中进行选择性切割，以降低不良毒性并提高治疗窗口。

专有的偶联技术。连接子有效载荷与抗体偶联的方式会影响 DAR 以及 最终 ADC 产品的稳定性和不良毒性。公司已开发出专有的偶联技术，使公 司能够定制公司 ADC 的 DAR，这有助于创建有效载荷毒性和偶联有效载荷 分子数量的不同组合，以平衡各 ADC 的抗肿瘤效力和安全性。尤其是，公 司的专有连接子及偶联技术使公司能够在无需修饰抗体的情况下实现位点 特异性和数量特异性偶联，这使公司能够生产具有以下特征的 ADC：(1)与若 干其他 ADC 公司使用的其他连接子技术相比，偶联稳定，有效载荷－连接 子在循环中过早释放的风险较低；(2)与使用传统非位点特异性偶联的 ADC 相比，同构型高，具备统一的预先指定 DAR，因此 PK 特征更统一，ADC 活 性也更统一；(3)与通过抗体修饰设计的 ADC 相比，工程设计更容易且成本 更低。 此外，长期来说，公司正在建立新颖的 ADC 设计，进一步推进公司的 ADC 产品组合，包括：(1)进一步优化公司的有效载荷╱连接子技术以巩固 ADC 能力，可实现连接子有效载荷的位点特异性及固定 DAR 偶联；及优化亲水 性和稳定性的连接子，以改善 ADC PK 特性及安全窗口；(2)开发配备双靶向 抗体的 bsADC 以增强临床效益； (3)开发其他新型 ADC 设计，比如 iADC、 RDC、双有效载荷 ADC；(4)开发针对非肿瘤疾病的具有非细胞毒性有效载荷 的 ADC。

SKB264 (TROP2 ADC) 全球进度前三，具备 同类最佳潜力

TROP2 靶点

TROP2 是一种跨膜糖蛋白，在很多肿瘤组织中过表达（比如乳腺癌、肺癌、 胰腺癌、子宫癌等瘤种中高表达），并与肿瘤预后较差相关。由于 TROP2 具 有肿瘤细胞过表达、组成型内吞、送至溶酶体等特性，使其成为 ADC 药物 极具吸引力的靶点。TROP2在ADC药物靶点热度中排行第 2，仅次于 HER2。 在许多癌种中，TROP2 通过调节细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路，来调节 肿瘤细胞的增殖和生长。ERK 通路是调节细胞生长、发育及分裂信号的核心， 在许多癌种中都有发现 ERK 的过度激活。除了 ERK 通路，TROP2 还能调控 多个信号通路，如直接激活 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路、调控 IP3 和钙离子信号通路等，通过多种作用机制增加细胞增殖能力。在肿瘤细 胞转移方面，由于肿瘤会进行 EMT（上皮细胞-间充质）转化，进而导致肿 瘤细胞中具有黏附功能的分子减少，从而促进肿瘤细胞的转移。研究发现， TROP2 的膜表达与钙黏蛋白 E 表达呈正相关。即 TROP2 的表达越多，黏性 细胞越少，肿瘤的移动能力也就随之增强。综上，TROP2 在肿瘤的发生发展中 起重要作用，而且TROP2 的高表达与肿瘤患者的生存期缩短和不良预后相关。 TROP2 具有肿瘤细胞过表达、组成型内吞、送至溶酶体等特性，使其成为 ADC 药物极具吸引力的靶点。与正常组织相比，TROP2 在肿瘤细胞中的内吞作用 更强，肿瘤细胞表面过表达的 TROP2 可被优先结合，这提示 TROP2 是 ADC 药 物的绝佳靶点。

TROP2 ADC 竞争格局

SKB264 是靶向 TROP2 进展最快的国产 ADC。全球在 TROP2 靶点上最受关注 的三个项目是戈沙妥珠单抗（Trodelvy）、Dato-DXd（或 DS-1062）和 SKB264。 Trodelvy 此前先后被 FDA 批准用于治疗 3L+ 三阴乳腺癌（TNBC）成人患者、 2L+尿路上皮癌（UC，但由于后续确认性三期临床未达到主要终点，UC 适应 症已被吉利德于 2024 年 10 月主动撤回）、及 3L+ HR+/HER2-乳腺癌，并于 2022 年 6 月在中国获批 TNBC 适应症。Dato-DXd 在中国和美国均处于申请 上市阶段（美国 2L+ HR+/HER2- BC 和 2L+ NSCLC 申报上市，中国仅有 2L+ HR+/HER2- BC 申报上市），SKB-264 在中国已有 3 个适应症递交上市申请（3L TNBC, 3L EGFRmt NSCLC, 2L EGFRmt NSCLC）。

SKB264 是科伦博泰自主研发的一款候选 Trop2 ADC 药物。SKB264 具备中等 有效载荷毒性－ 高 DAR 设计，其中 KL610023 是一种新型贝洛替康衍生的 拓扑异构酶 I (TOPO1)抑制剂，具有中等的细胞毒性，以高 DAR 与赛妥珠单 抗（一种经临床验证的 TROP2 单抗）偶联。专有药物连接子策略 Kthiol 被 用作改善 ADC 稳定性，以及减少脱靶及在靶脱瘤毒性。通过使用一种新型 碳酸盐键，连接抗体与有效载荷，利用酸性肿瘤微环境选择性地向肿瘤组织 释放细胞毒性有效载荷，从而促进肿瘤细胞对有效载荷的内化以及后续的 细胞内肿瘤杀伤，并在有效载荷渗出 ADC 靶向细胞并扩散到临近肿瘤细胞 时实现旁杀效应。

SKB264 设计了有可能限制对于 TROP2 表达细胞毒性的中等毒性有效载荷。 其高 DAR 相比全身化疗能够让更多有效载荷分子释放到肿瘤部位，从而有 可能阻止 TROP2 表达肿瘤细胞修复 DNA 损伤。 SKB264 中使用的有效载荷和连接子的结构都有助于提高 ADC 的稳定性，从 而保持 ADC 的生物活性。公司利用专有的 Kthiol 药物连接子策略，以改善 ADC 稳定性，以及减少脱靶及在靶脱瘤毒性。与 Trodelvy 中马来酰亚胺与半 胱氨酸的可逆添加不同，SKB264 的连接子通过与二硫化物还原的半胱氨酸 的不可逆共价结合，与作为适配体的甲磺酰基嘧啶耦合。这可以防止有效载 荷在循环中轻易从 ADC 上脱落。此外，毒性有效载荷 KL610023（TOPO1 抑 制剂）的化学结构亦有助于在循环中增强 SKB264 的稳定性。一旦到达肿瘤 部位，连接子中的碳酸盐裂解部分便可以令有效载荷快速释放以发挥杀伤 作用。这种创新设计增强 SKB264 的靶向能力，同时减少其脱靶及在靶脱瘤 毒性，因此有潜力实现更广泛的治疗窗口。

SKB264 临床进展

Sac-TMT (SKB264/MK-2870/芦康沙妥珠单抗) 目前已有 3 项 NDA 申请获得国 家药监局受理并获得优先审评资格，即 3L+ TNBC (基于 OptiTROP-Breast01 三期研究) 已于 2023 年 12 月 8 日获得 CDE 受理， 3L EGFRmt NSCLC (基于 OptiTROP-Lung03 关键 2 期试验) 已于 2024 年 8 月 14 日获得 CDE 受理，2L EGFRmt NSCLC 已于 2024 年 10 月 25 日获得 CDE 受理。 除此之外，目前还在国内开展多项三期临床注册试验，包括 2L+ HR+/HER2- BC, 1L TNBC, 1L PD-L1+ NSCLC (PD-L1 TPS≥1%), 1L PD-L1 阴性 nsq-NSCLC 等。 另外，由默沙东开展的国际三期临床试验 1L NSCLC (PD-L1 TPS≥50%)国内部 分也在入组中。 国外方面，默沙东已启动 10 项 SKB-264 单药或者联合帕博利珠单抗或其他 药物的用于多种适应症的全球 3 期临床研究，包括 2 项乳腺癌（TNBC 和 HR+/HER2- BC）, 5 项 NSCLC (包括辅助治疗、1L PD-L1≥50%、2-3L EGFRmt, 2L EGFRmt nsq-NSCLC, sq-NSCLC 一线维持治疗)， 1 项子宫内膜癌，1 项宫颈 癌，1 项胃食管腺癌。

SKB264：非小细胞肺癌、乳腺癌数据优秀，值得期待

3L+ TNBC (NDA) 三期数据优异，潜在同类最佳

SKB264 用于 3L+ TNBC (基于 OptiTROP-Breast01 三期研究)的 NDA 已于 2023 年 12 月 8 日获得 CDE 受理，且已被纳入优先审评。 根据 GLOBOCAN，全球 2022 年乳腺癌新增患者人数为 230 万人，其中美国 新增患者人数为 27.4 万，中国新增患病人数为 35.7 万。根据美国 National Cancer Institute 数据，乳腺癌中主要亚型为 Luminal A 型（占比 73%）、Luminal B 型（占 10%）、HER2-enriched 型（占 5%）、TNBC（占 12%）。

根据 NCCN 指南，晚期 TNBC 的一线及以上治疗包括单药化疗或双药化疗、 联合化疗与 PD-1 抑制剂治疗 PD-L1 阳性患者，以及用于携带致病 BRCA 突 变的患者的 PARP 抑制剂。对于既往接受过至少两种治疗（其中至少一种治 疗针对转移性疾病）的转移性 TNBC 成年患者，Trodelvy 获批作为三线及以 上治疗药物。

SKB264 3L+ TNBC 三期数据优异，潜在同类最佳：公司于 2024 ASCO 披露了 3L+ TNBC 的三期数据, 根据公司公告，在中国三期 OptiTROP-Breast01 试验 中[SKB264 单药 (n=130) vs.化疗组(n=133)]，中期分析显示，首要终点 PFS 已 达到，降低了 68%疾病进展或死亡风险（HR=0.32），mPFS 为 6.7m（vs. 化 疗对照组：2.5m）。OS 中期分析显示出明显统计学差异（HR=0.53），实验组 mOS 尚未达到(vs.化疗对照组: 9.4m)。ORR 为 45.4% (vs.12%）。 对比其之前公布的 2 期数据（n=55, mPFS 5.7m, 40% ORR）、Trodelvy（中国 人群 2b 期[n=80]: mPFS 5.55m, 40% ORR）、DS-1062（全球 1 期数据[n=40]： mPFS 4.3m，32% ORR），此次 ASCO 公布的 SKB264 三期疗效数据，在样本量 显著扩大情况下，维持了之前优异的疗效数据，数据上好于 Trodelvy，明显 好于 DS-1062。 安全性方面，未见新的不良反应信号，最常见的≥3 级 TRAE（SKB264 vs.化 疗）仍为中性粒细胞计数减少（32.3% vs 47.0%）、贫血（27.7% vs 6.1%）和 白细胞计数减少（25.4% vs 36.4%）。此外，没有间质性肺炎不良反应的发生。 对比之下，SKB264 三级以上副反应明显低于 Trodelvy，且无肺炎发生，好于 Trodelvy 和 DS-1062 【注：DS-1062 则存在 1 例因 1 级肺炎而停药的患者（最 终判断不是间质性肺炎），Trodelvy 在 3 期 ASCENT 试验中亦存在 1 例三级 肺炎（0.4%）。】

1L TNBC（3 期）值得期待

随着 3L TNBC 的顺利进展，SKB264 与 A167 联用亦向 1L TNBC 拓展。公司于 2024 年 2 月启动 1L TNBC 三期试验，计划招募 524 例病人，目前招募正在 进行中。此前公司披露的 2 期数据显示出 85.7% ORR (n=7)，高于 DS-1062 和 DS-8201 在 BEGONIA 试验中的 ORR；此外，≥3 级不良反应比例也低于后两 者。尽管此前公布的 SKB264 试验样本量小，考虑到 SKB264 在 3L TNBC 潜在 同类最佳的疗效数据，我们期待其在 1L TNBC 三期更大样本量下的疗效数据。

2L+ HR+/HER2- BC（3 期）疗效数据优秀，安全性数据出众

SKB264 用于 2L+ HR+/HER2- BC 的国内 3 期临床已于 2023 年 9 月启动。 根据 NCCN 指南，晚期 HR+/HER2-乳腺癌早期或一线治疗通常采取内分泌治 疗方案，例如芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）与 CDK4/6 抑制剂（例如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼）联用，或氟维司群和 CDK4/6 抑制剂联用，或氟维司群和非甾体芳香化酶抑制剂；二线治疗可采取 Enhertu （HER2 低表达）或 Trodelvy (HER2 阴性)。

疗效数据好于 Trodelvy 和 DS-1062，安全性数据出众。公司 SKB264 此前 报道的 HR+/HER2- BC 数据 ORR 为 36.8%，高于 Trodelvy，DS-1062 和 U3- 1402；安全性方面，三级及以上不良反应发生率(48.8%)显著低于 Trodelvy （74%），但高于 DS-1062 和 U3-1402，不过 SKB264 不良反应导致的停药比 例低于 Trodelvy 和 DS-1062。此外 SKB264 并未观测到死亡和间质性肺炎的 案例。

EGFRmt NSCLC 潜力可期，有望向 1L 扩展

SKB284 用于治疗 3L EGFRmt NSCLC (基于 OptiTROP-Lung03 关键 2 期试验) 适应症的 NDA 已于 2024 年 8 月 14 日获得 CDE 受理，用于治疗 2L EGFRmt nsq-NSCLC，即治疗 EGFR 突变型局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC（TKI 治疗 失败后）的国内 3 期 OptiTROP-Lung03 试验已完成，已于 10 月 25 日获得 CDE 受理。上述两个适应症均被 CDE 加入优先审评。 根据 GLOBOCAN，全球肺癌新增发病人数为 248 万人，其中中国新增发病人 数为 106 万人，美国为 22.6 万人。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的 85%， 包括三种主要组织学亚型：腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。腺癌是最常见的 NSCLC 类型，占 40%-50%。鳞状细胞癌约占 NSCLC 的 30%。这种癌症最常发 生在近端支气管，并且与吸烟的关联最强。大细胞癌是 NSCLC 中最少见的 亚型。在中国人种，EGFR 突变约占 NSCLC 一半，是第一大驱动基因突变类 型。而在西方人群中，EGFR 突变仅占 NSCLC 的 10%-15%。

对于晚期 EGFR 突变的非小细胞肺癌（EGFRmt NSCLC），一线通常采用 EGFR TKI 单药治疗（例如：奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼）、厄洛替 尼+贝伐珠单抗联用（仅针对 nsq-NSCLC），厄洛替尼+雷莫芦单抗或 amivantamab-vmjw + lazertinib 联用；在一线治疗失败后，二线可采用奥希 替尼（若一线没采用且二线出现 EGFR T790 突变的话）或 amivantanmabvmjw + 培美曲塞+卡铂治疗；三线可采取 PD-(L)1 抑制剂、化疗（多西他赛、 吉西他滨、雷莫芦单抗/多西他赛、白蛋白紫杉醇等）、及 Enhertu。

SKB264 已在 2 期 2L+ EGFRmt NSCLC 试验中展示出第一梯队优秀疗效安全 性数据，未来存在巨大潜力。根据 SKB264 用于治疗 2L+ NSCLC 患者的 2 期 研究数据，在 TKI 耐药性 EGFR 突变型 NSCLC 亚组（n=22， 50%的患者至少 经历过 1L 化疗失败）中，SKB264 的 ORR 为 60.0%，mPFS 为 11.5 个月，mOS 为 22.7 个月。尽管目前已披露的 SKB264 在 2L+ EGFRm NSCLC 样本量较小， 但其 ORR 和强生 Amivantamab+Lazertinib 联用（63%-64% ORR）大致相当， 略低于百利天恒 BL-B01D1（cORR: 52.5%， ORR: 67.5%），但 11.5 个月 PFS 数据显著好于后两者（分别是 8.3 个月，5.4 个月），以及 SKB264 ORR 显著 好于 DS-1062 (43.6% ORR), ORR 和 PFS 数据均显著好于康方依沃西单抗。安 全性方面，≥3 级以上 TRAE 为 69.8%，低于强生 amivantamab 联用和 BLB01D1，高于依沃西；无 TRAE 导致的停药、死亡，而强生 amivantamab 联 用和 BL-B01D1 均存在；亦无间质性肺炎的发生，好于强生 amivantamab 和 BL-B01D1。综合疗效安全性考虑，我们认为 SKB264 在 2L EGFRm NSCLC 适 应症上属于潜在第一梯队的候选药物，具有巨大潜力空间。 此外，对于目前已获批的两款 TROP2 ADC，今年吉利德和阿斯利康/第一三 共陆续宣布 Trodelvy 和 DS-1062 分别在其 2L NSCLC 全人群国际三期临床试 验中折戟。对于 Trodelvy，目前吉利德尚未披露国际三期 EVOKE-01 数据 （n=603， Trodelvy vs.多西他赛），公告仅披露 OS 获益未达到统计学意义， 且主要 OS 获益由对 PD-(L)1 应答不佳的患者驱动（占超过 60%样本量），这 部分亚组 OS 有超过 3 个月的延长（响应的患者亚组 OS 没有区别）。对于 DS-1062，阿斯利康近期于 WCLC 大会公布了 TROPION-Lung01 三期试验全部 数据(n=604， DS-1062 vs.多西他赛)，虽然整体 PFS 达到终点（4.4 vs. 3.7 个 月，HR=0.75），但整体 OS 未达到终点（12.9 vs. 11.8 个月，HR=0.94，P=0.53）。 其中，非鳞癌队列（234 vs. 234）PFS 为 5.5 vs. 3.6 个月（HR=0.63）、OS 为 14.6 vs. 12.3 个月（HR=0.84），对于非鳞癌伴有 AGA 人群 PFS 和 OS 较整体 人群统计学差异更显著，分别为 5.7 VS. 2.6 (HR=0.35)， 15.6 vs.9.8 (HR=0.65)。 此外，虽然 WCLC 大会并未披露新的不良反应，但 7 例 ILD 死亡（鳞癌 3+非 鳞癌 4）看上去不乐观，因为此前 TROPION-Lung02 试验和 TROPIONPanTumor01 试验的 8mpk 以下剂量组没发生 ILD 死亡。考虑到上述三期临 床的失败，我们认为 2LNSCLC 全人群试验过于激进，采取先突破 EGFR 突变 病人看上去是一个更为合适的策略（最近第一三共主动撤回 2L nsq-NSCLC BLA 申请，提交 EGFRmt NSCLC 的 BLA 申请也验证了我们这个想法）。

1L EGFRwt NSCLC：无驱动基因队列疗效数据优异，安全性出色 根据 NCCN 指南推荐，驱动基因阴性 NSCLC 需要根据 PD-L1 表达度来决定一 二线治疗药物：

若 PD-L1>50%，一线治疗首要推荐帕博利珠单抗单用或者和化疗联用， 或阿替利珠单抗单用，或者西米普利单抗单用或和化疗联用，二线治疗 可采取化疗（多西他赛/培美曲塞（仅适用于腺癌）/吉西他滨/雷莫芦单 抗/白蛋白紫杉醇），同时可考虑抗血管生成药物治疗（非鳞癌）。

若 PD-L1>1-49%，一线治疗首要推荐帕博利珠单抗单用和化疗联用，或 西米普利单抗和化疗联用，二线治疗可采取多种化疗方法（多西他赛/培 美曲塞（仅适用于腺癌）/吉西他滨/雷莫芦单抗/白蛋白紫杉醇），同时 可考虑抗血管生成药物治疗（非鳞癌）。

若 PD-L1 <1%，一线治疗推荐帕博利珠单抗单用/西米普利单抗单用/卡 泊/培美曲塞/顺铂/吉西他滨（仅适用于鳞癌）/白蛋白紫杉醇(仅适用于 鳞癌），二线治疗推荐多西他赛/培美曲塞（仅适用于腺癌）/吉西他滨/ 雷莫芦单抗/白蛋白紫杉醇 ，同时可考虑抗血管生成药物治疗（非鳞癌）。 根据最新的中国专家指南，驱动基因阴性 NSCLC，包括 EGFRwt NSCLC，一线 通常采取化疗+贝伐珠单抗（非鳞 NSCLC）、化疗+PD-1 联用、和免疫单药治 疗（对于 PD-L1 TPS≥50%）。根据一线的情况，再考虑二线具体用药。

若患者一线仅采取化疗+贝伐珠单抗（非鳞 NSCLC），二线一级推荐多西 他赛或培美曲塞（非鳞癌）单药治疗、或纳武利尤单抗、或替雷利珠单 抗。

若患者一线已经采用 PD-(L)1+化疗联用，二线一级推荐培美曲塞或多西 他赛单药化疗。

若患者一线采用 PD-(L) 1 单药治疗（针对 PD-L1 TPS≥50%患者），二线常 规推荐含铂双药化疗，三线一级推荐多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）单 药化疗、或多西他赛联合安罗替尼、或安罗替尼（若化疗不耐受）。

SKB264 + PD-L1 在 1L EGFRwt NSCLC 二期疗效数据好于 DS-1062 和 Trodelvy。 科伦博泰于 2024 ASCO 披露了二期 OptiTROP-Lung01 试验，即 SKB264+KLA167 (PD-L1)在无可操作基因突变(AGA)的 1L EGFRwt NSCLC 适应症上队列 1 的初步结果： （1）队列 1A (SKB264 5mg/kg Q3W + KL-A167 1200mg Q3W，n=40)：经过 14 个月随访，ORR 为 48.6%，DCR 为 94.6%，mPFS 为 15.4m，6-mo PFS 为 69.2%； （2）队列 1B (SKB264 5mg/kg Q2W + KL-A167 1200mg Q2W，n=63)：经过 6.9 个月随访，ORR 为 77.6%，DCR 为 100%，mPFS 尚未达到，6-mo PFS 为 84.6%。

SKB264 在 1L EGFRwt 二期数据疗效优秀，安全性出色。(1)疗效方面，在无 突变基因驱动的 1L EGFRwt NSCLC 适应症上，DS-1062+ Keytruda 显示出 60% ORR（1b 期数据，n=20），DS-1062+durvalumab 显示出 50% ORR (1b 期数据， n=19)，Trodelvy 和 PD-1 联用展示出的 44-69% ORR (二期数据， n=61)， SKB264 5mg/kg 剂量组在较大的样本量下显示出的 48.6%-77.6% ORR 区间， 高值较 DS-1062 高，和 Trodelvy 大致相当，具备潜在更佳疗效。另外，和康 方依沃西单抗相比（中国 2 期数据，52%-67% ORR， n=135），SKB264 + K 药 48.6%-77.6%的 ORR 区间，似乎和依沃西单抗看上去相当，因此我们认为 SKB264 在 1L EGFRwt NSCLC 适应症上具有较为领先疗效数据。(2)安全性方 面，SKB264 在 1A/1B 两个队列中，最常见的≥3 级以上的 TRAE 为中性粒细胞 计数减少（30.0%/30.2%）、白细胞计数减少（5.0%/17.5%）、贫血（5.0%/15.9%）、 皮疹（5.0%/6.3%）和药疹（7.5%/0）。两个队列中，仅有队列 1B 有 1 例患者由 于药物过敏出现了停药，并且没有出现与治疗相关的死亡。SKB264 和 K 药联 用在目前已披露的两个安全性指标上，即停药比例和由于 TRAE 导致死亡的 比例，均显著低于 Trodelvy（n=61，TEAE 导致的停药比例为 18%，死亡率为 2%）和 DS-1062（和 K 药联用/和 D 药联用 TEAE 导致的停药比例为 16%/21%， 死亡率为 6%/0%），亦低于依沃西单抗（TRAE 导致的停药比例为 7%，死亡 比例为 2%），亦显示出具备非常出色的安全性潜力。

2/3L CC：2 期数据具有潜在最佳疗效数据

公司于 2024 ESMO 披露了国际 2 期试验 2/3L CC 亚组数据。病人接受 SacTMT（3 或 5mg/kg Q2W）+ 帕博利珠单抗（400mg Q6W），截至 2024 年 3 月 25 日(n=28)，整体 ORR 为 57.9%（其中 PD-1 经治人群 ORR 为 68.6%，）， 6-mo DOR 为 82.1%，6-mo PFS 为 65.7%。≥3 级 TRAE 为 47.4%，最常见≥3 级 TRAE 是中性粒细胞减少（23.7%），贫血（21.1%），白细胞计数下降（15.8%）； 因 TRAE 导致的停药比例为 2.6%。我们注意到，整体 ORR 疗效数据好于康 方生物的卡度尼利单抗单药（n=100，33% ORR），TIVDAK 单药（n=253，17.8% ORR）和 Cemiplimab 单药(PD-L1+≥1% 人群：n=304，18% ORR)；≥3 级 TRAE 比例高于卡度尼利（n=240，27%）但因 TRAE 导致的停药比例低于卡度尼利 (7%) 和 TIVDAK (15%)。因此我们认为 SKB264+ 帕博利珠单抗在 2L/3L CC 适 应症上具有潜在最佳的疗效数据，以及不错的安全性数据。

除此之外，2024 ESMO 亦报道了海外首次人体 1/2 期试验（NCT04152499） 3L+ EC（子宫内膜癌）和 3L+ OC（卵巢癌）的临床 2 期初步数据。该临床试 验研究 SKB264 作为单药用于所有标准治疗无效的局部晚期不可切除或转移 性实体瘤患者。 EC：3L+ EC（n=44）ORR 为 34.1%，DCR 为 75%，mPFS 为 5.7 个月；在 TROP2 高表达患者中（n=12），ORR 为 41.7%；TROP2 中低表达患者中 （n=28），ORR 为 35.7%；≥3 级 TRAE 为 72.7%，严重 TRAE 为 20.5%， TRAE 导致的停药为 2.3%。 OC：3L+ OC（n=40）ORR 为 40%，DCR 为 75%，mPFS 为 6 个月，mOS 为 16.5 个月，在 TROP2 高表达患者中（n=13），ORR 为 61.5%，在 TROP2 中低表达患者中（n=22），ORR 为 27.3%；在铂类耐药患者中（n=35）， mPFS 为 6 个月，mOS 为 16.1 个月。≥3 级 TRAE 为 67.5%，严重 TRAE 为 37.5%，TRAE 导致的停药为 12.5%。综合考虑 ORR 和 mPFS 来看， SKB264 在 3L+ OC 疗效数据和 DS-1062 相当，但≥3 级不良反应高于 DS1062。

A166 (HER2 ADC) 有望成为首个获批乳腺 癌的国产 ADC

作为公司另一项核心 ADC 在研药物，A166（博度曲妥珠单抗）针对 3L+ HER2+ BC 的关键 2 期试验(n=123)已经达到主要终点，基于此，公司已于 2023 年 5 月向 CDE 递交该适应症的 NDA。此外，公司于 2023 年 6 月在国内启动了针 对 2L+晚期 HER2+ BC 的确证性 3 期试验(n=356)。除乳腺癌之外，公司亦在 进行 HER2+其他实体瘤临床 1b/2 期试验。 A166 有望成为首个获批 HER2+ BC 的国产 ADC。目前国内有 3 款 HER2 ADC 已获批上市，分别是罗氏 T-DM1(恩美曲妥珠单抗)，第一三共/阿斯利康 DS8201（德曲妥珠单抗）和荣昌生物的 RC48(维迪西妥单抗)。A166 有望成为 继 RC48 之后的第二个国产 ADC，以及获批 HER2+ 乳腺癌的首个国产 ADC。 除科伦博泰外，恒瑞 SHR-A1811 也于 2024 年 9 月 14 日递交 2L+ HER2+ NSCLC 适应症的 NDA。

A166 采取高有效载荷低毒性 DAR 设计，使用位点特异性偶联技术，通过 稳定酶可裂解连接子将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR 的条件下与具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列的 HER2 单抗偶联， 确保 HER2 靶点的有效识别和结合。

HER2+ BC：A166 疗效与 Enhertu 相当，安全性潜在同类最佳

根据 NCCN 指南，晚期 HER2 阳性乳腺癌一线治疗首选曲妥珠单抗+帕妥珠 单抗+紫杉类药物，二线治疗采取 T-Dxd，三线采取 Tucatinib+ 曲妥珠单抗+卡 培他滨或 T-DM1，四线或以上治疗采取曲妥珠单抗和其他化疗药物的联用，或 Margetuximab-cmkb + 化疗、或奈拉替尼+卡培他滨。中国 CSCO 指南与 NCCN 指南 大致类似，除了曲妥珠单抗+多西他赛+吡咯替尼可用于一线、T-DM1 目前在中国可 用于二线（T-Dxd 在中国于 2023 年 7 月才获批）、以及存在其他二线治疗用药（例 如，吡咯替尼+卡培他滨、伊尼妥单抗+长春瑞滨等）。

虽然抗 HER2 治疗近些年有所进展，但依旧存在大量患者存在耐药或严重毒 副作用（T-DM1 存在肝脏、心脏及胚胎毒性，DS-8201 存在间质性肺炎及胚 胎毒性），因此安全性更高的 HER2 ADC 将潜在可满足复发或耐药 HER2+患 者的需求。 A166 具备和 Enhertu 相当的疗效数据，潜在同类最佳安全性。在此前披露 的末线 HER2+ BC 适应症一期数据中(N=81)，4.8mg/kg (RP2D 剂量组)实现了 73.9% ORR，跟 Enhertu 在 2L+/3L+ HER2+ BC 疗效数据大致相当（分别为 79%、 70%），略低于恒瑞 SHR-A1811 (76.3% ORR)；12.3 个月的 mPFS，低于 Enhertu 17.8-28.8 个月，我们认为 mPFS 的差异可能来源于 A166 招募的病人较 Enhertu 试验处于更末线，因为 A166 病人之前治疗线数中位数为 3，而 Enhertu 两个试验病人之前治疗线数均为 2。安全性方面，A166 ≥3 级不良 反应为 49.4%，严重不良反应为 4.9%，均低于 Enhertu 和 SHR-A1811，更为 亮眼的是 ILD 发生率为 0，亦低于 Enhertu 和 SHR-A1811。由此可见，A166 具备潜在同类最佳的安全性数据。

其他 ADC 产品

除了上述两款核心 ADC 产品之外，公司其他 ADC 产品包括 5 款处于 1 期的 候选药物，即 SKB315 (CLDN18.2 靶点，1a 期），SKB410（Nectin-4 ADC, 1a 期）， SKB518（未披露靶点 ADC，1 期），SKB571(双抗 ADC, 已授权给默沙东，1 期），SKB535(未披露靶点 ADC，已授权给默沙东，1 期)和多项临床前资产。

SKB315 (CLDN18.2 ADC)

SKB315 是一款针对晚期实体瘤治疗的新型 CLDN18.2 ADC。SKB315 采用自主 研发的人源化 CLDN18.2 单抗以及独特的有效载荷－连接子设计。CLDN18.2 在胃癌和胰腺癌等缺乏有效治疗手段的常见致命性癌症中高度表达，而其 正常表达则局限于胃黏膜。这种选择性表达使得 CLDN18.2 成为一个有前景 的药物靶点。与单抗相比，靶向 CLDN18.2 ADC 可能是一种更有效的治疗策 略，因为 ADC 主要通过细胞毒性有效载荷及旁观者效应发挥抗肿瘤作用， 这可能克服肿瘤中 CLDN18.2 低表达或异质性，而传统上单抗的疗效受到限制。 公司已于 2022 年 2 月开始 SKB315 (CLDN18.2 ADC) 用于治疗 CLDN18.2+ 晚 期实体瘤的 1 期试验 (CTR20220285)，计划招募 270 人，包括胃癌、胰腺癌、 及其他实体瘤三个队列，目前正在进行中。此外，默沙东已于 2024 年 7 月 退还 SKB315 全球权益，公司因此重获 SKB315 全球权益。 目前进度最快的 CLDN18.2 ADC 为康诺亚/阿斯利康 CMG901（已于 2024 年 4 月开展全球临床 3 期 2L+ GC 适应症）、信达 IBI343（已于 2024 年 6 月开 展国际 3 期临床 3L+ GC 适应症）、礼新医药 LM-302(已于 2024 年 6 月开展 国内三期临床 3L+ GC 适应症)、SHR-A1904(已于 2024 年 10 月开展国际三 期临床 2L GC/GEJC 适应症)。

SKB410 (Nectin-4 ADC)

SKB410 是一款靶向晚期实体瘤的新型 Nectin-4 ADC。SKB410 采用差异化的 有效载荷－连接子策略，配备了中等毒性的有效载荷，可潜在降低毒副作用， 并特别使用了具有平衡稳定性的亲水连接子，旨在优化药代动力学 (PK) 特 性并在肿瘤部位加速有效载荷释放，以期提升疗效。 公司正在开展若干活动以支持默沙东全球临床开发，包括在中国进行的 SKB410针对晚期实体瘤患者的1a期临床试验（于2023年2月获得IND批准）。

SKB518

SKB518 是一款由公司利用「OptiDCTM」平台技术研发的具有自主知识产权 的新型 ADC 药物，在临床前研究中显示出良好的疗效和安全性窗口期，拟 用于治疗晚期实体瘤。于 2024 年 6 月，公司收到国家药监局药审中心批准 用于晚期实体瘤的 SKB518 的 IND 申请的临床试验通知。1 期研究的患者入 组工作正在进行中。

SKB571

SKB571 是一款新型双抗 ADC，主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。 通过科学的靶点组合选择和差异化的双抗分子设计，提升对肿瘤的靶向性， 并有利于克服肿瘤异质性，提升疗效。通过搭配 OptiDCTM 平台的高亲水性 毒素－连接符策略，该资产 DAR 值均一且展现了良好的体内药代动力学性 质。目前海外权益已于 3Q24 授权至默沙东，公司保留中国区权益。

SKB535

SKB535 是一款由公司针对靶点生物学特点，利用 OptiDCTM 平台技术研发 的具有自主知识产权的新型 ADC 药物，拟用于治疗晚期实体瘤。公司已于 2024 年 11 月 15 日收到来自 CDE 的 IND 批准。

非 ADC 产品管线

公司目前有 8 款已进入临床阶段的在研非 ADC 产品。进度最快的 A167（PDL1）及 A140（西妥昔单抗生物类似药）已向 CDE 提交上市申请，其次是 A400 （RET 抑制剂）处于关键 2/3 期。更早期的资产包括 A296(STING 激动剂)、 A223(JAK1/2)、A227(KOR 激动剂)、SKB378（TSLP）和 SKB336(FXI/FXIa)。

A167（塔戈利单抗）

A167 是一种靶向 PD-L1 的人源化单抗。靶向 PD-L1 及其受体 PD-1 已经成为 癌症免疫治疗的基石，PD-(L)1 单抗目前被广泛认为是 1L 癌症免疫治疗药物。 近年来市场上基于 PD-(L)1 单抗的组合策略，取得令人鼓舞的临床开发进展。 A167 作为公司免疫疗法的支柱，不仅可以作为单药治疗，更重要的是可与 公司 ADC 资产及其他肿瘤资产联用。 公司拥有 A167 大中华区权益，大中华区以外地区权益已授权至和铂医药。 公司已于 2021 年 11 月递交 3L+NPC 适应症的 NDA，2024 年 5 月递交 1LNPC 适应症（与化疗联用）的 NDA。 此外，公司正积极探索 A167 联合 ADC 资产作为早线治疗的潜力。目前 SKB 和 A167 联用 2 项国内临床试验均处于 2 期： （1）SKB264±A167 在 1L HER2- 乳腺癌（即 1L TNBC 和 1L HR+/HER2-BC）适 应症 2 期试验正在进行中，计划招募 175 人。此前披露的 2 期初步疗效和安 全性数据均好过 DS-1062 和 DS-8201 在 BEGONIA；（2）SKB1L+A167±化疗在 1LEGFRwtNSCLC 适应症上临床 2 期试验正在进行 中，计划招募 426 人。此前 2 期队列 1A 和队列 1B 初步数据显示出优秀的 疗效数据和安全性数据。

A140 (西妥昔单抗生物类似药)

A140 是一款 EGFR 单抗西妥昔单抗的生物类似药。公司于 2023 年 9 月向国 家药监局递交了 A140 治疗 RAS 野生型 mCRC 及 HNSCC 的 NDA 申请，已获 得受理。A140 有望成为国产首个上市的西妥昔单抗生物类似药。

A400（RET 抑制剂）

A400（或 KL590586，EP0031）是一款下一代选择性转染过程中重排(RET)抑 制剂，有望成为中国首款国产用于治疗 RET+实体瘤的下一代选择性 RET 抑 制剂。 据报道，在大约 2%的癌症中，RET 变异是主要的致癌因素，最常见于 A400 旨在针对的首要两个适应症 NSCLC 及甲状腺髓样癌(MTC)中。尽管截至 2024 年 6 月 30 日两款第一代选择性 RET 抑制剂已在中国获批用于 RET+实体瘤 的治疗，但疗效有限，部分原因是获得性 RET 耐药性突变，且出现如高血压 和血液学毒性等安全性问题，突显出需要能够克服耐药性突变、具有更高安 全性和更好疗效的新型选择性 RET 抑制剂。A400 采用新型专利分子结构设 计，有望解决选择性 RET 抑制剂耐药性，同时保持靶点选择性、疗效和安全 性并能够降低生产成本和难度。 公司拥有 A400 大中华区权益，大中华区以外地区权益已授权至 Ellipses。在 大中华区，基于 A400 在 1L 和 2L+晚期 NSCLC 患者中的良好初步结果（1L 和 2L+晚期 RET+NSCLC 的 ORR 分别为 80.8%和 69.7%），公司于 2023 年 7 月开 始针对 1L 及 2L+晚期 RET+NSCLC 的关键试验，患者入组工作正在进行中。 在国外，A400 的 IND 申请已于 2022 年 6 月获得 FDA 批准。截至目前，A400 针对 RET 融合阳性实体瘤适应症获得 FDA 的孤儿药认定，针对 RET 融合阳 性 NSCLC 获得 FDA 快速通道资格认定。2024 年 4 月，A400 获得 FDA 批准 进入 2 期临床开发。

A296(STING 激动剂)

A296（或 KL340399）是一款具备差异化分子设计的新型第二代 STING 激动 剂，具有启动冷肿瘤的抗肿瘤免疫的潜力，有望为与公司其他免疫治疗资产 一起联合使用。该药物在晚期实体瘤适应症已在中国启动 1 期试验，目前处 于剂量递增阶段。 目前，免疫疗法主要依赖于免疫检查点抑制，对冷肿瘤的作用有限。STING 是一种模式识别受体，通过介导促炎 I 型干扰素(IFN-I)反应在激活免疫中发 挥核心作用。其可以应答于环二核苷酸(CDN)形式的 DNA 而被激活，CDN 是 由两个连接形成环状结构的核苷酸组成的化合物。多项已发表的临床前研 究表明，STING 激动剂与免疫检查点抑制剂联合使用时可以增强免疫治疗效 果，这表明 STING 激动剂具有作为一种新型免疫治疗策略的潜力。目前进入 临床阶段的第一代 STING 激动剂为 CDN 形式，不稳定，因此需要瘤内注射， 这严重限制了其临床适用性。 A296 是一种新型第二代小分子 STING 激动剂，具有新型非 CDN 混合双分子 结构，从而提高了药物活性、稳定性及溶解度。A296 改进的特性可能导致 持久的 STING 激活，并允许通过 IV 及瘤内途径有效地给药，从而可能增加 适用性。 截至目前，全球无获批的 STING 激动剂；包括 A296 在内，中国有 6 款 STING 激动剂处于 1 期或以上阶段（均处于 1 期）。目前公司 IV 剂型 1a 期试验及 瘤内注射剂型 1 期试验分别于 2022 年 4 月、7 月在中国启动。

A223 (JAK1/2 抑制剂)

A223 是公司非肿瘤管线主推产品之一，目前 RA（类风湿性关节炎）和 AA （斑秃）两个适应症均处于临床 2 期。 A223 为选择性抑制 JAK1 及 JAK2 两种主要类型 JAK 的小分子。JAK－STAT 通 路是细胞因子转导细胞外信号以诱导炎症、控制免疫应答及协调造血的关 键信号途径。JAK 是一组与细胞因子受体相关的四种酶，在细胞因子暴露后 会被激活。通过其酶活性，被激活的 JAK 吸收及激活下游信号分子 STAT，其 驱动细胞核中的细胞因子应答基因表达程序。由于 JAK 在介导有关许多免疫 介导疾病的发病机制的多种细胞因子的发出信号方面发挥关键作用，JAK 已 成为治疗多种自身免疫性疾病（如 RA 及 AA）的有吸引力的靶点。A223 在 机制上与三磷酸腺苷(ATP)竞争 JAK1/2 的 ATP 结合位点。由于 JAK1/2 的酶活 性需要 ATP，A223 的结合会抑制 JAK1/2 的活性。这可中断 JAK-STAT 信号传 导，从而抑制细胞因子介导的炎症并防止 RA 的关节损伤和 AA 的毛囊损伤的 进展。

A223 配置保留靶点选择性及优化药理特性的结构设计，已在三项已完成的 试验和两项正在进行的试验中展现出令人鼓舞的安全性，其中大多数治疗 中出现的不良事件为轻度或中度，且并无发生通常由获批准的 JAK 抑制剂 报告的黑框警示相关安全性问题。

RA：目前公司正在进行中重度 RA 患者 2 期试验，患者入组已完成。根 据其 2 期试验的初步临床数据，A223 在中重度 RA 患者中显示出良好的 抗风湿疗效，接受 12 周 2mg 的 A223 与安慰剂组之间产生显著且具有 重大统计学意义的 ACR20（美国风湿病学会 20 反应标准）差异为 35.1% （63.6% vs. 28.6%）及 ACR50（美国风湿病学会 50 反应标准）差异为 33.7%（39.4% vs. 5.7%）。

AA：公司正在中国进行一项针对重度 AA 患者的 2 期试验。Olumiant®和 Litfulo®是 FDA 批准的仅有的两种用于治疗重度 AA 的系统性口服药物， 同时也是中国唯二获批用于相同适应症的口服特定疾病疗法。

A277（KOR 激动剂）

A277 可能是中国首批用于治疗 CKD-aP 的外周限制性κ阿片受体(KOR)激动 剂之一，公司目前正在国内开展针对慢性肾脏疾病相关瘙痒(CKD-aP)患者的 2 期试验。CKD-aP 是一种令人痛苦的慢性瘙痒症，患者人群众多且治疗需求 未得到满足。截至 2024 年 6 月 30 日，中国尚无外周 KOR 激动剂获批上市。 A277 是一种新型外周限制性 KOR 激动剂，可选择性激活 KOR，但不激活 mu 阿片受体(MOR)或其他阿片受体。A277 专门设计用于限制其进入 CNS，并选 择性地将其作用限制在脑外感觉神经和某些免疫细胞上的 KOR，从而潜在地 最小化阿片类药物诱导的药物依赖性、呼吸抑制和便秘以及与中枢作用的 KOR 激动剂相关的烦躁不安和幻觉。A277 在一项已完成的 1b 期临床试验中 显示出潜在的疗效和良好的安全性，在中重度 CKD-aP 维持性血液透析患者 中，A277 在降低瘙痒数值评定量表（一种广泛采用的瘙痒强度评估标准） 方面显示出潜力，且未发生阿片类药物依赖、呼吸抑制和便秘。这些积极的 临床结果表明 A277 有可能作为安全有效的 CKD-aP 治疗选择。

SKB378（TSLP 抑制剂）

SKB378 靶向 TSLP，一种在哮喘病理生理中具有重要作用的细胞因子（引发 炎症反应的核心调节因素）。公司已完成 SKB378 在中国健康受试者中开展 的 1 期临床试验。 哮喘可大体上分为两种临床炎症表型：嗜酸性和非嗜酸性，二者的特征分别 是 2 型和非 2 型炎症，表现出不同的免疫反应模式。最新研究显示 TSLP 在 两种类型的哮喘中扮演重要角色，靶向 TSLP 的治疗策略在哮喘治疗中展现 出不受表型限制的巨大潜力。

特泽鲁单抗（Tezepelumab）是唯一在美国获批用于治疗重度哮喘的抗 TSLP 药物，且其疗效不受患者（非）嗜酸性粒细胞表型的影响，目前在中国 3 期 临床，并已于 11 月 22 日提交哮喘适应症的 NDA。

SKB336（FXI/FXIa 单抗）

SKB336 是一款创新的 FXI/FXIa 单抗，作为抗凝药物，可用于预防和治疗血 栓栓塞性疾病，包括全膝关节成形术(TKA)后的静脉血栓栓塞(VTE)。公司已 完成血栓适应症在中国健康受试者中开展的 1 期试验。 血栓栓塞性疾病是一类广泛存在且潜在致命的疾病，其特征是异常形成的 血栓堵塞血管。目前主要的抗凝治疗使患者发生严重和潜在危及生命的出 血并发症的风险增加，因为其靶点也是正常凝血所必需的，因此需要出血风 险较低的新型有效抗凝剂。截至 2024 年 6 月 30 日，尚无抗 FXI/FXIa 药物获 得国家药监局批准。根据弗若斯特沙利文的资料，SKB336 是中国首批国产 抗 FXI/FXIa 药物之一，已进入临床试验阶段。 FXI/FXIa 被认为是一个极具潜力的抗凝靶点，尽管它们对于启动正常的血液 凝固并非必不可少，但却在促进血栓形成中扮演关键角色。血栓形成指的是 血液在血管内异常凝固，导致血栓的生成。已发表的临床前期研究表明， FXI/FXIa 的缺失导致血栓稳定性降低，并阻止血管闭塞，这表明靶向 FXI/FXIa 的治疗策略有望成为一种安全且有效的方法，用于预防和治疗血栓栓塞性 疾病，例如 TKA 后的 VTE。

编辑：火腿肠