2025年医药生物行业全球前沿创新专题报告（六）：ActR通路阻断的临床应用之增肌

1 激活素受体通路（ActR Pathway）

1.1 通路作用机制

转化生长因子β（TGFβ）超家族包含三十多个成员；其中许多在胚胎发育和出生 后的生长过程中至关重要。其中 Activin A、Myostatin（GDF8）、GDF11 被发现通 过激活素受体通路对肌肉、血液和骨骼起到调节作用。 以其中一个配体 Myostatin 为例，激活素受体通路的激活机制可以简述为以下过 程： 1） Myostatin（GDF8）与激活素受体复合物结合（II 型受体捕获配体、进而吸引 I 型受体靠近并与配体结合、受体复合物以紧密构型完成组装）； 2） 受体复合物的空间邻近性使得 II 型受体得以磷酸化激活 I 型受体； 3） I 型受体磷酸化 Smad2/Smad3 复合物，并招募 Smad4 组分；下调 AKT 的表 达，并在下游去磷酸化 FOXO； 4） Smad 复合物和 FOXO 进入细胞核后，作为转录因子，激活参与肌肉萎缩的下 游基因的表达，如 MuRF1 和 Atrogin1； 5） 通过泛素化作用加速肌肉蛋白的分解，导致肌肉萎缩。

激活素受体复合物包括两个 I 型受体和两个 II 型受体，与经典 TGFβ 信号通路类 似，I 型受体负责信号转导，但自身无法单独结合配体；II 型受体捕获胞外配体， 进而激活 I 型受体。其中： 1） I 型受体：有七种不同的 I 型受体（ALK1～7），它们对不同的配体有不同的偏 好性：ALK4 被认为是 Activin A 的主要 I 型受体，而 ALK7 主要是 Activin B 和 Activin AB 的 I 型受体；ALK4 和 ALK5 均介导肌 Myostatin 和 GDF11 的 信号传导。 2） II 型受体：有五种不同的 II 型受体，包括转化生长因子β受体 II 型（TβRII）、 骨形态发生蛋白受体 II 型（BMPRII）、抗缪勒管激素受体 II 型（AMHR）、激 活素受体 IIA 型（ActRIIA）和激活素受体 IIB 型（ActRIIB）。 Activin 和 GDF11 的主要 II 型受体功能由 ActRIIA 和 ActRIIB 共同承担，每个受 体对配体的亲和力大致相同；ActRIIB 对 Myostatin 的亲和力显著强于 ActRIIA， 因此 Myostatin 的主要 II 型受体是 ActRIIA。 此外，Myostatin 还通过下调 GLUT1/GLUT4 参与葡萄糖代谢，临床试验证明抑制 Myostatin 具有减少脂肪堆积、改善葡萄糖代谢的作用。

1.2 通路阻断策略

1） I 型受体抑制剂

以小分子为主，通过占据ALK激酶的腺苷三磷酸结合位点，从而阻断其对 Smad2/3 的磷酸化。ALK 抑制剂的研究主要集中在恶性肿瘤领域，本文不做重点阐述。

2） II 型受体抗体

以单抗为主，阻断 ActRIIA/B 的受体结合域。 代表药物：Bimagrumab（礼来）是一种针对 ActRIIA 和 ActRIIB 的单抗，可以同 时靶向这两种受体；LAE102（来凯医药）是 ActRIIA 高选择性单抗、LAE103 是 ActRIIB 高选择性单抗、LAE123 是 ActRIIA/IIB 双靶点抑制剂。

3） 配体陷阱（诱饵受体）

诱饵受体是一种重组蛋白，通过 ActRIIA/B 的配体结合域与 Fc 段融合，实现对相 应配体的捕获，从而阻断配体与相应受体的结合。 代表药物：Sotatercept（MSD/Acceleron Pharma）是一种 ActRIIA-Fc 分子，获批用 于治疗肺动脉高压；Luspatercept（Acceleron）是一种 ActRIIB(modified)-Fc 分子， 获批用于治疗输 β-地中海贫血和低风险骨髓增生异常综合征；经修饰后的 Luspatercept 仅保留对 GDF11 的亲和力，而不与 Activin 等其他配体结合。

4） 配体选择性抑制剂

与特定配体（如 Myostatin）结合，阻断其与相应受体的结合。 代表药物：Trevogrumab（regeneron）和 Taldefgrobep(BIOHAVEN)是 Myostatin 特 异性抑制剂；Garetosmab（regeneron）是 Activin A 特异性抑制剂；Apitegromab （Scholar Rock）和 GYM329（roche）则通过靶向 latent Myostatin 实现对 Myostatin 的特异性抑制，从而避免因错误结合同源 TGFβ 家族成员导致的药物毒性问题。

1.3 关键配体之一：Myostatin

Myostatin 是激活素受体通路中研究相对更为成熟的一个主要配体，主要由骨骼肌 肌细胞分泌，并通过激活素受体负向调控骨骼肌生长。Myostatin 由 MSTN 基因编 码，其氨基酸序列在进化中高度保守。人类和动物的 MSTN 基因发生工程改造或 自然突变时，会导致肌肉质量增加，肌纤维数量和尺寸更大，而细胞增殖并未增 加。

Myostatin 以无活性的前体形式分泌，其含有一个阻止成熟 Myostatin 肽结合的前 域（蓝色部分）。Myostatin 前体转化为活性形式的过程： 1. Myostatin 前体被 furin 蛋白酶切割，成为 latent Myostatin。latent Myostatin 因 前域（N 末端）与 Myostatin（C 末端）之间非共价结合而保持无活性。 2. latent Myostatin 被 BMP-1/TLD、TLL-1、TLL-2 二次切割。

临床前研究表明，对其他 TGF-β家族成员（尤其是 Activin A）具有更广泛亲和力 的化合物，比选择性靶向 Myostatin 的化合物更有效。然而，像 ActRIIB/Fc 这样 的分子具有更广泛的特异性，可能在骨骼肌以外的组织中带来更高的脱靶效应风 险。例如，在 Acceleron 的试验中，在 DMD 患者观察到了如鼻出血和毛细血管扩 张等脱靶效应。这些不良反应可能是由于 ActRIIB/Fc 抑制了 BMP-9（GDF-2）和 BMP-10 的作用。

2 ActR 通路阻断的临床应用：脊髓性肌萎缩症（SMA）

2.1 脊髓性肌萎缩症（SMA）

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，由生存运动神经元 1（SMN1） 基因的功能缺失型突变引起，这种突变以常染色体隐性方式遗传。因此，对运动 神经元在延髓和脊髓中存活至关重要的 SMN 蛋白水平受到严重影响，导致广泛 的肌肉萎缩和因呼吸窘迫而死亡。 SMN 蛋白在多种细胞中广泛表达，并参与细胞稳态的多条通路，包括剪接体的组 装、内吞作用和蛋白质翻译。因此，SMN 功能缺失可能影响多个系统，而不仅仅 是运动神经元。 SMN2 基因是 SMN1 的同源基因，其基因组序列与 SMN1 相似，只是在第 7 外显 子的第 280 位密码子处有一个胸腺嘧啶而不是胞嘧啶。这导致 85%到 90%的转录本在剪接过程中排除第 7 外显子，编码截短的、无功能的 SMN 蛋白。剩下的 10% 到 15%的 SMN2 来源的 mRNA 被翻译成功能性 SMN 蛋白，其低水平部分补偿了 SMA 患者中 SMN1 来源产物的缺失。因此 SMA 的严重程度与 SMN2 拷贝数呈反 比。 美国的发病率约为 1/11,000（341.2M/11000=3 万人），其中 SMA1 型是最常见的亚 型（占所有患者的 60%），其次是 SMA2 型和 3 型（各占约 20%的患者）。

根据临床症状的严重程度和发病年龄，SMA 被分为 0、1、2、3、4 五个亚型： 0 型：SMA 在产前发病，通常在子宫内致命。 1 型：最常见，通常在 6 个月大之前出现症状。患者无法在没有支撑的情况 下坐立，如果不接受治疗，通常会在 2 岁以内因呼吸功能不全而死亡。 2 型：SMA 通常在幼儿早期发病，导致进行性近端肌肉无力，无法行走，脊 柱侧弯，肌腱挛缩和限制性肺病。 3 型：SMA 通常在儿童后期发病，症状类似但较轻，某些情况下可能导致失 去行走能力。 4 型：SMA 是最轻微的形式，通常在成年后发病。

2.2 SMA 获批疗法局限性

目前 SMA 主要疗法靶向 SMN 蛋白，依然存在一定局限：

1） SPINRAZA

批准用于治疗各年龄段 SMA 患者，但大多数研究证明 SPINRAZA 在婴儿和儿童 上可以减缓或稳定 SMA 的进展，但在成年患者中疗效有限，使得业界质疑对成 年人持续给药的必要性；此外，患者需要接受四次初始鞘内注射，之后每年还需 三次维持剂量，患者接受度较低。

2） ZOLGENSMA

AAV 载体中的 SMN cDNA 是外源性的，会随着时间的推移因细胞分裂而被稀释， 因此永久表达可能仅限于神经元这样的非分裂细胞，这可能会导致治疗效果随时 间减弱。临床前试验表明，由于外周器官对疾病的影响，系统性疗效对于维持患 者整体疗效至关重要，因此对于 ZOLGENSMA 的长期效果存疑，且目前还没有长 期数据来确定这种“一次剂量”治疗的效果能持续多久。 由于对病毒载体获得免疫力，可能无法进行重复治疗，药物剂量也受到限制。此 外，静脉注射 AAV 病毒对肝脏的亲和力导致许多患者观察到肝毒性。目前临床上 采用强的松龙治疗和预防肝毒性，但长期使用强的松龙会阻碍儿童的生长和发育。 大多数患者仅靠 ZOLGENSMA 治疗无法实现“正常”的生活质量，因此必须考虑 联合治疗。

3） Risdiplam

作为Nusintersen和Onasemnogene 的替代治疗方法，尤其是老年患者的治疗选择。 部分患者对 Risdiplam 治疗无响应：在 FIREFISH 中，41%的患者在 24 个月时无 法达到无需辅助坐立的主要终点；在 SUNFISH 试验中，老年患者没有表现出症 状改善，最多只是症状稳定。 SMA 患者随着年龄增长可能会出现肝功能异常，因此很多肝功能异常的老年患者 无法使用 Risdiplam；Risdiplam 还可能影响男性生育能力。

2.3 SMA 临床未满足需求

美国约 10,000 名 SMA 患者中三分之二已接受 SMN 靶向疗法，全球约 35,000 名 患者接受治疗。尽管现有疗法有效，患者仍因肌无力逐渐丧失功能。74%的神经科 医生认为未来需联合靶向运动神经元和肌肉的疗法。 SMN 疗法可以延缓运动神经元的退化，但是并不直接解决肌肉萎缩的问题。目前 已获批的三种 SMN 靶向疗法似乎可延缓运动神经元进一步退化，但其改善运动 功能的作用在治疗初期最显著，随后趋于平缓。

3 ActR 通路阻断的临床应用：体重管理

肌肉萎缩会导致日常生活能力下降，除了 SMA、DMD 等基因相关疾病导致肌肉 萎缩，另一影响因素是衰老带来的肌肉萎缩，数据显示：60 岁以上成年人每年流 失 1%肌肉，肌力每十年下降 10%-15%；年龄相关性肌肉萎缩患病率约 25%，而 2 型糖尿病、慢性心血管疾病、慢性肺病或慢性肾脏病相关肌肉萎缩患病率高达 16-35%。 此外，肌肉萎缩不仅导致日常生活能力下降，肌肉萎缩常伴随骨量流失，进而跌 倒导致病情恶化的恶性循环，且显著提升全因死亡风险。在美国，骨质疏松性骨折所致住院人数超过心肌梗死、脑卒中及乳腺癌总和，其中髋部骨折患者第一年 死亡率高达 30%。此外，研究发现肌肉功能较低的人群全因死亡风险提高了 29%。 除了年龄外，近年来由于 GLP-1RA 类药物的广泛使用带来非老龄群体的肌肉流 失也成为显著现象，目前的 GLP-1RA 疗法大约导致 25%-40%肌肉流失，例如司 美格鲁肽的STEP 1试验和SUSTAIN 8试验中患者接受双能X射线吸收法（DEXA） 扫描发现减少的体重中分别有 39%、40%来自肌肉流失。肌肉流失会带来肌力、 运动能力与胰岛素敏感性显著下降。因此保留肌肉甚至肌肉增强成为体重管理中 的关键一环。

4 靶向 ActRII 通路药物

4.1 Apitegromab (Scholar Rock)

Apitegromab 是由 Scholar Rock 公司开发的一款靶向 latent Myostatin 的单抗药物， 目前 SMA 适应症已读出积极 3 期数据并于 2025 年 Q1 向 FDA 提交上市申请，体 重管理适应症预期 2025 年 Q2 读出概念验证数据；此外，公司开发的下一代 Myostatin 抑制剂 SRK-439 有望于 2025 年 Q3 提交临床试验申请。

4.1.1 SMA 适应症

Apitegromab 用于治疗 SMA 适应症的注册性 3 期临床研究（SAPPHIRE）取得积 极顶线结果：1） 治疗 52 周后，apitegromab 联合标准治疗（SOC）组相较于安慰剂联合 SOC 组，在 SMA 特异性 Hammersmith 运动功能量表（HFMS）上平均改善 1.8 分 （P<0.025）。 2） 30%的患者 HFMS 评分额外改善≥3 分，而安慰剂组仅 12.5%。 3） 亚组分析：所有亚组均显示 Apitegromab 获益优于安慰剂组。 4） 治疗组患者运动功能持续提升，而仅接受 SMN 疗法的患者功能下降。

4.1.2 体重管理适应症

除了 SMA 适应症外，Scholar Rock 公司还开发了 Apitegromab+tirzepatide（替尔 泊胎）用于减重的适应症，目前正处于临床二期，预期 2025 年 Q2 读出二期概念 验证结果。

4.2 Taldefgrobep(BIOHAVEN)

Taldefgrobep 是由 BIOHAVEN 公司开发的靶向 active Myostatin 的单抗药物， Taldefgrobep 通过与 Myostatin 特异性结合，阻断 Myostatin 与 ActRIIB 的结合以 及 ALK4/5 的募集，从而阻断 Smad2/3/4 通路，促进肌肉生成。

BIOHAVEN 目前正在开发 Taldefgrobep 用于治疗 SMA 适应症，但该适应症 2 期 临床 RESILIENT 研究中未达到临床终点：48 周时 Taldefgrobep 在 MFM-32（主要 终点）与安慰剂+SOC 组相比，未达到统计学差异。 考虑到在基线时有相当大比例（35%）的受试者没有可测量的 Myostatin 水平，且 在治疗组间存在一些遗传因素（SMN2 拷贝数、种族）的不平衡，公司认为有继 续推进临床的价值。

尽管在总人群中未达到临床终点，但在亚组分析中看到获益趋势： 最大亚组（87%为白人；n=180）在 48 周时，与相应的安慰剂+SOC 组相比， Taldefgrobep 治疗在 MFM-32 上显示出从基线改善 2.2 分，而安慰剂+SOC 组 从基线改善 1.1 分（p<0.039），达到统计学显著性。 基线时有可测量 Myostatin 水平的受试亚组中，48 周时 MFM-32 改善≥3 分， Taldefgrobep 组达到 50%，安慰剂组为 30%。 此外，次要终点分析中也看到 Taldefgrobep 的临床获益趋势： 所有受试中，总脂肪质量（DXA 测量），Taldefgrobep 组相较于安慰剂组减少 更多（p=0.008）； 肌肉质量、骨密度，Taldefgrobep 组增加更大； 此外，种族或基线 Myostatin 水平等因素并未改变 Taldefgrobep 对脂肪质量的 影响，表明 Taldefgrobep 除了对 Myostatin 产生抑制作用还可能对其他靶点 （如 Activin A）产生效应。 安全性：Taldefgrobep 在 RESILIENT 试验中耐受性良好，97%的受试者继续进入 可选的长期扩展研究，没有与 Taldefgrobep 治疗相关的 SAE。

公司此前披露的 1 期临床数据中也看到 Taldefgrobep 在肌肉质量增加上的效果： Taldefgrobep 组在第 29 天和第 57 天相较于安慰机组右大腿肌肉体积数量增 加； 较高 Taldefgrobep 剂量（45 mg、90 mg 和 180 mg Q1W）组中，在第 57 天 观察到与基线相比具有统计学意义的增加，平均增加范围从 45 mg 的 3.41% （p = 0.003;n = 11） 和 180 mg 的 3.52% （p = 0.003;n = 10） 到 90 mg 的 4.75% （p < 0.0001;n = 9）。

4.3 GYM329(ROCHE)

GYM329 是由罗氏公司开发的靶向 latent Myostatin 的单抗药物，GYM329 能有效 阻断 Myostatin，但对其他配体如 GDF11 无阻断作用，因此具有相对较高的特异 性。GYM329 采用 CHUGAI 专利的 sweeping antibody 技术可以有效清除循环 Myostatin，并实现每 4 周皮下注射（Q4W SC）。临床前小鼠模型显示可以特异性 降低循环 Myostatin 水平，不影响 GDF11 水平，并显著增加小鼠肌肉质量及改善 小鼠肌力。 公司目前正在开展 GYM329 在 SMA 等多个适应症上的临床试验： 1) GYM329 + Evrysdi 联合治疗 SMA 适应症的 II/III 期（MANATEE）研究，预 期 2025 年数据读出。临床前数据显示联合疗法可以显著改善 SMA 动物模型 的肌肉萎缩。 2) GYM 329 用于面肩肱型肌营养不良症的 II 期（MANOEUVRE），预计 2025 年数据读出。

4.4 Trevogrumab(REGENERON)

Trevogrumab 是 REGENERON 公司开发的特异性靶向 Myostatin 的单抗药物，此 外公司还开发了特异性阻断 activin A、activin AB 和 activin AC 信号的单抗药物 Garetosmab，探索 Trevogrumab 单药、Garetosmab 单药、Trevogrumab+Garetosmab 联合治疗用于减重适应症的疗效。 公司正在开展用于减重适应症的 2 期 COURAGE 研究，预期 2025 年 H2 读出主 要临床终点。试验设计如下： 试验分为阶段 1 和阶段 2； 阶段 1 持续 26 周，分为四组：司美格鲁肽+安慰剂、司美格鲁肽+ Trevogrumab 低剂量、司美格鲁肽+ Trevogrumab 高剂量、司美格鲁肽+ Trevogrumab 高剂 量+Garetosmab； 阶段2从25周持续到52周，撤掉司美格鲁肽，均分为安慰剂对比Trevogrumab 高剂量； 主要终点和关键次要终点：阶段 1 结束后观察 26 周治疗后，各组相较于基线 水平的总减重比例、脂肪减少比例、肌肉变化比例； 次要终点：阶段 2 结束后观察

公司于 2024 年 6 月在 ADA 大会上披露了 1 期研究结果，取得了积极临床结果： 1) SAD 组给药后 8 周， a) trevogrumab 6 mg/kg + garetosmab 10 mg/kg 组的大腿肌肉体积（TMV） 从基线增加了 7.7%（P<0.001）（与此前非人灵长类试验中的数据基本吻 合 ： -2.5%vs. +0.5% vs. +6.2%(sema vs. sema+trevogrumab vs. sema+trevogrumab+garetosmab )）， b) trevogrumab 6 mg/kg 组增加了 4.6%（P<0.05）， c) trevogrumab 6 mg/kg + garetosmab 10 mg/kg 组的总脂肪量和内脏脂肪量 （AFM）从基线分别减少了 4.6% 和 6.7%（P<0.05）。 2) MAD 组经过 3 次 trevogrumab 6 mg/kg +garetosmab 10 mg/kg 给药后（第六 周时）观察到 TMV 增加，但在第 28 周降至与安慰剂相似水平；AFM 和内 脏脂肪量分别从基线减少了 14.3% 和 20.1%（P<0.05）。 3) SAD 组 trevogrumab + garetosmab 高剂量组耐受性良好。 4) MAD 组观察到： a) 在联合疗法组中出现了 1 例严重不良事件（SAE）（未具体说明），在其 他组中未出现； b) 女性 garetosmab 单药治疗组中出现了 1 例与治疗相关的停药（未具体 说明）；c) 与 garetosmab 相 关 的 副 作 用 主要是 溃 疡 ； 与 garetosmab/ trevogrumab+garetosmab 联合疗法相关的副作用主要是眉毛或睫毛脱落 （madarosis）； 总体而言，出现的 AE 以轻度免疫副反应为主，安全性 相对较好。

4.5 Bimagrumab(Eli Lilly)

Bimagrumab 是一种与 ActRII A 和 ActRII B 均可以结合的单抗药物，可以广泛阻 断 ActRII 通路信号从而增加骨骼肌质量。Bimagrumab 起初为诺华公司开发用于 治疗包涵体肌炎（sIBM），然而在 2016 年宣布该适应症3 期临床失败；随后 Versanis Bio 公司引进 Bimagrumab 并开展其用于体重管理适应症并于 2023 年推进到临床2b 期；同年，礼来公司通过收购 Versanis Bio 公司获得了 Bimagrumab 权益，并继 续开展临床试验，预期 2025 年年内读出 2 期数据。

有效性： 第 48 周：Bimagrumab（10mg IV）与安慰剂（热量限制和运动） 。肌肉质量：+1.7kg（+3.6%）vs. -0.44kg(-0.8%)。

安全性：14%（5/39）患者因为 AE 终止临床，1 例为胰腺炎、1 例为幽门螺杆菌感染、 2 例为肌肉痉挛、1 例为血清淀粉酶升高（报告 2 次）伴上腹部疼痛和胆结 石； 3 例 SAE：1 例为血清淀粉酶升高伴上腹部疼痛和胆结石、1 例为胰腺炎、1 例为肺炎；（可能与患者自身基线有关） 最常发生且发生比例显著高于 placebo 组的 AE：腹泻（41%vs11%）、肌肉痉 挛（41%vs3%）、转氨酶升高（11%vs5%）、恶心（11%vs0）、上呼吸道感染 （16%vs13%）。 腹泻在首次给药后发生率最高（9 名患者），之后逐渐减少。患者出现过一过 性的转氨酶、血清淀粉酶、脂肪酶升高，可能与首次给药导致机体重新建立 代谢平衡，改为 1 周给药 1 次的皮下制剂有可能改善这个问题。 ADA：有 2 名患者出现药物诱导的非中和性抗药物抗体，但不影响 Bima 的 暴露水平。

4.6 LAE102（来凯医药）

LAE102 是来凯医药自主研发的一款 ActRIIA 单抗药物，通过阻断 Activin-ActRII 通路促进肌肉增长和脂肪减少。公司于 2024 年 6 月启动 LAE102 在中国的 1 期临 床试验，用于评估 LAE102 的安全性、药代动力学及药效动力学。 截止 2024 年 12 月底，公司已完成 SAD 部分研究，SAD 研究数据显示较好的安 全性和耐受性，无 SAE 事件、无患者因 AE 而终止治疗，主要 AE 为轻度（1 级） 实验室检查异常、无腹泻事件。此外，SAD 数据还显示出了强有力的靶点一直作 用，单次剂量的 LAE102 给药引起 Activin A 水平显著且持续增加。基于 SAD 数 据，公司计划于 2025 年 3 月启动 MAD 研究。 公司于 2024 年 11 月与礼来公司签订临床合作协议，用于加速 LAE102 的体重管 理适应症在全球临床开发，协议规定礼来公司负责在美国开展 1 期临床试验并承 担相关费用，来凯医药保留 LAE102 的全球权益，预计将于 2025 年 Q2 启动 1 期 临床。 此外，公司管线中还布局了 LAE103（ActRIIB 选择性抗体）、LAE123（ActRIIA/IIB 双靶点抑制剂），计划于 2025 年 Q2 及 Q4 递交临床试验申请。

编辑：火腿肠